Дофаминовые агонисты – ежедневно и однократно

Как добиться приверженности лечению при болезни Паркинсона?

В Будапеште в ходе работы XV конгресса Европейской федерации неврологических обществ (cм. «МГ» № 88 от 16.11.2011) состоялся сателлитный симпозиум компании «Бёрингер Ингельхайм» «Живя с болезнью Паркинсона – роль однократного ежедневного приема допаминовых агонистов».

Приветствуя участников симпозиума, его председатель Гейнц Рейхман (H.Reichmann, Германия) подчеркнул, что, хотя леводопа остается золотым стандартом лечения болезни Паркинсона (БП), ее применение сопровождается развитием двигательных расстройств. В результате появились другие фармакологические подходы, такие как назначение агонистов дофаминовых рецепторов. Целью симпозиума является обсуждение новых лекарственных форм данного класса препаратов с контролируемым высвобождением дофаминовых агонистов и их роли в большей приверженности больных к лечению.

Выступление Оливье Расколя (O.Rascol, Франция) было посвящено роли дофаминовых агонистов в современных рекомендациях по лечению БП. Как известно, рекомендации являются документом, помогающим принимать решения о диагнозе, тактике ведения и лечения заболевания, основываясь на концепции доказательной медицины. Дополнительными задачами рекомендаций являются стандартизация медицинской помощи и повышение ее качества, уменьшение риска и достижение оптимального баланса между стоимостью лечения и его эффективностью. Обычно рекомендации создаются медицинскими обществами на национальном или международном уровнях.

Согласно всем опубликованным на сегодняшний день рекомендациям, дофаминовые агонисты оцениваются как препараты первой линии для лечения ранних стадий БП, во-первых, и как дополнения к леводопе в поздних стадиях БП, во-вторых. Например, согласно рекомендациям Американской академии неврологии относительно начала лечения БП, «могут быть использованы либо леводопа, либо дофаминовый агонист». Выбор определяется целью лечения: если мы хотим улучшить двигательные нарушения, то предпочтительнее леводопа, а если мы хотим уменьшить двигательные дискинезии, то преимущество у антагонистов дофамина. Согласно рекомендациям NICE, препаратами первой линии на ранних стадиях БП являются леводопа, дофаминовые агонисты и ингибиторы изоэнзима типа В моноаминоксидазы (МАО-В). Таким образом, выбор лекарства определяется клиническими особенностями и образом жизни больного и его предпочтениями.

Согласно Кохрановскому обзору, дофаминовые агонисты целесообразно назначать в качестве дополнения к леводопе. По сравнению с плацебо, адъювантная терапия дофаминовыми агонистами уменьшает период выключения, дозу леводопы и улучшает показатели шкалы UPDRS у тех больных БП, у которых развиваются двигательные нарушения. «Платой» является увеличение дискинезий и множество других побочных эффектов. Непрямые сравнения позволяют предположить, что лечение агонистами дофамина может быть более эффективно, чем прием ингибиторов МАО-В или катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). Однако, как при любых непрямых сравнениях, полученные результаты должны интерпретироваться с осторожностью.

«Должны ли мы пересмотреть роль дофаминовых агонистов в новых рекомендациях?» – задает Раскаль риторический вопрос. Без условно, прием агонистов дофамина также сопряжен с побочными эффектами (тошнота и рвота, ортостатическая гипотензия, сонливость, психозы и галлюцинации), поэтому приходится взвешивать соотношение потенциального риска и потенциальной выгоды. С другой стороны, помимо профилактики двигательных осложнений, они имеют и другие преимущества, такие как удобство приема и уменьшение депрессии. Положительный эффект ран него назначения дофаминовых агонистов не бесконечен. По данным Hauser et al. (2009), отсрочка дискинезии при их приеме длится более 5 лет, но менее 14 лет. Однако продление «медового месяца» всё же существенно.

В настоящее время разрабатываются новые лекарственные формы леводопы, такие как IPX066 – комбинация пероральной карбидопы и леводопы с длительным высвобождением. Однако представляется маловероятным, что использование новых форм леводопы решит проблему двигательных осложнений. В последние 10 лет лечение ранних стадий БП начинали с назначения агонистов дофамина, а затем, по мере про-грессирования болезни, добавляли леводопу. С другой стороны, существует стратегия одновременного назначения агонистов дофамина (бромокриптина или лисурида) на ранних стадиях БП. Вопрос о том, какая стратегия лучше, долго оставался открытым. В настоящее время предполагается, что сочетание малых доз лево допы и дофаминовых агонистов является оптимальным в плане уменьшения частоты развития дискинезий. Для подтверждения этой гипотезы необходимы большие РКИ, в которых будут оцениваться как моторные, так и немоторные симптомы и качество жизни больных с БП.

Доклад Эдуардо Толозы (E.To-losa, Испания) был посвящен проблеме приверженности лечению или комплаентности при БП. Насколько выполняются больными предписания лечащего врача? Если они выполняются плохо, то снижается эффект лечения, увеличивается число осложнений и рас ходы системы здравоохранения, врач вводится в заблуждение и назначает более сложное или агрессивное лечение. Почему не выполняются врачебные предписания? Причин множество: забывчивость больных, социальные барьеры, низкий уровень образования, высокая стоимость лекарств и т.д. При БП особенно значимы сложный режим приема лекарств, нарушения психики, депрессия, побочные эффекты и физические ограничения. Предполагается, что не полное выполнение врачебных рекомендаций наблюдается более чем в половине случаев БП. По данным большого многоцентрового европейского исследования (D.Grosset et al., 2009), чем чаще назначалось лекарство при БП, тем ниже была комплаентность. Оптимальным с точки зрения комплаентности является однократный ежедневный прием противопаркинсонического средства. Недавно было опубликовано исследование ADHESON, посвященное социально-демографическим и клиническим факторам, влияющим на приверженность терапии при БП, которая оценивалась с помощью субъективного мнения врачей и теста Мориского – Грина. По мнению врачей, приверженность составила 93,7%, а по данным теста Мориского – Грина – 60,4%. Большая приверженность лечению отмечалась у больных с высоким уровнем знания о своей болезни, хорошим клиническим контролем, имеющим партнера и высокий уровень дохода. Наоборот, чем более были выражены психические расстройства, тем меньше выполнялись врачебные назначения.
 
Затем выступил один их мэтров современной паркинсонологии Энтони Шапира (A.Schapira, Великобритания), который привел последние данные клинических испытаний однократного ежедневного приема противопаркинсонических средств. Дофаминергическая терапия БП имеет ряд существенных ограничений: такое лечение является симптоматическим, сопровождается развитием побочных реакций, не влияет на недофаминергические ядра и, вследствие короткого периода полувыведения, требует частого приема препаратов. Для увеличения приверженности лечению и более равномерной дофаминергической стимуляции разработаны лекарственные формы дофаминовых агонистов с длительным высвобождением препарата. Клинические испытания 1-й фазы продемонстрировали биоэквивалентность ретардированных форм, назначаемых 1 раз в день, и обычных лекарственных форм, назначаемых 3 раза в день. Например, недавно было опубликовано исследование RECOVER, в котором агонист дофамина ротиготин назначался больным БП с утренней моторной дисфункцией трансдермально 1 раз в сутки с помощью специального пластыря. В результате удалось улучшить как двигательные функции, так и нарушения ночного сна (С.Trenkwalder et al., 2011). В другом исследовании больным на ранних стадиях БП в течение 33 недель в качестве монотерапии назначалась ретардированная форма дофаминового агониста прамипексола (W.Роеwe et al., 2011). Контрольная группа получала обычный прамипексол или плацебо. Эффективность монотерапии ретардированным прамипексолом оказалась не ниже таковой при назначении обычного прамипексола и значительно выше, чем в группе получавших плацебо. Переносимость и безопасность обеих лекарственных форм прамипексола также не различалась.

Симпозиум завершился дискуссией по поводу дозировки прамипексола и способа его применения. В большинстве случаев больные, получающие обычный прамипексол 3 раза в день, могут быть одномоментно переведены на ретардированную форму прамипексола. По словам Шапиры, его «любимая» поддерживающая доза составляет 3 м г. Однократный прием препарата может способствовать приверженности к лечению у больных с БП.

Болеслав ЛИХТЕРМАН,
спец. корр. «МГ»,
доктор медицинских наук.
Будапешт – Москва.