Раковые опухоли: в поисках ответов

«Стволовые клетки меланомы» - этот заголовок вынесен на обложку январского номера журнала «Nature». Статья же посвящена не только этой теме. Предлагаем несколько фрагментов, в которых приведены факты, оцениваемые авторитетным научным изданием как прорыв в онкологи.

Предшественники опухоли

Бостонские дерматологи получили важную экспериментальную информацию о возникновении мела-номы, самой опасной разновидности рака кожных покровов. В последние годы ученые пришли к выводу, что почти каждая злокачественная опухоль начинается с небольшой популяции крайне агрессивных и жизнеспособных клеток, претерпевших злокачественное перерождение. Для них имеется и название - раковые стволовые клетки. Как и все опухолевые клетки, они могут совершать любое число делений, однако не поддаются действию противораковых химиопрепаратов.

Если бы онкологи научились находить и уничтожать такие популяции еще до появления сформировавшихся опухолей, бороться с раком было бы гораздо легче. Поэтому во многих лабораториях сейчас ведутся активные исследования, направленные на разработку методов идентификации и разрушения раковых стволовых клеток.

Занимаются этим и исследователи из Бостона, возглавляемые Маркусом Франком. Ранее они уже обнаружили клетки, которые практически наверняка являются стволовыми клетками меланомы. Теперь они показали, что эти клетки несут на своей поверхности молекулы белка ABCB5, которых лишены другие клетки этой опухоли. Отсюда следует, что этот протеин можно использовать для распознавания меланомных стволовых клеток.

Но это еще не самый интересный результат, полученный учеными из группы Франка. В свое время они выяснили, что ABCB5 помогает раковым клеткам защищаться от химиопрепаратов. Теперь они обнаружили, что тот же самый протеин можно использовать для атаки на эти клетки. Этот вывод следует из результатов экспериментов на мышах, которым были перевиты ткани человеческой меланомы.

Когда у животных возникли первичные опухолевые очаги, им ввели моноклональные антитела, которые могли узнавать белок ABCB5 и садиться на поверхность клеток, несущих его молекулы. Эти антитела стимулировали в организме мышей очень сильную иммунную реакцию, которая привела к почти полному уничтожению стволовых клеток меланомы. В результате перевитые животным опухоли сильно замедлили свой смертоносный рост.

Д-р Франк полагает, что продолжение этих исследований может привести к появлению принципиально новых методов лечения меланомы. Особую важность работы бостонских ученых признали и редакторы журнала «Nature». На обложке этого номера помещена флюоресцентная микрофотография меланомной стволовой клетки и более крупной и дифференцированной зрелой клетки той же опухоли (первая выделена красным цветом, вторая - зеленым).

Как предотвратить возникновение метастазов?

Американские ученые получили важную информацию о механизме распространения злокачественных новообразований. Раковые клетки нередко отрываются от основного тела первичной опухоли и путешествуют по крови и лимфе к другим органам и тканям. Как правило, они где-то задерживаются и образуют небольшие колонии, микрометастазы. Однако такие вторичные раковые очаги совсем не обязательно дают начало макрометастазам, быстрорастущим опухолям, представляющим опасность для организма. Чтобы микрометастаз стал увеличиваться в размерах, он должен обзавестись надежным источником кровоснабжения. Такой источник возникает, когда микрометастаз оплетается сетью мелких кровяных сосудов, которые поставляют ему кислород и питательные вещества. Этот процесс называется ангиогенезом.

Онкологи давно работают над выяснением молекулярных механизмов, которые держат под контролем различные стадии ангиогенеза. В частности, они стараются выяснить, где кроется его начало, какие биохимические превращения запускают разрастание новых капилляров вблизи микрометастаза. Не исключено, что ответ на эту загадку содержится в статье сотрудников Центра по изучению ракового генома лаборатории Колд-Спринг-Харбор.

Авторы этой работы изучали эволюцию микрометастазов, возникших в легочной ткани мышей. Оказалось, что опухолевые очаги начинают обрастать капиллярами при участии одной из разновидностей специализированных клеток, которые рождаются в костном мозгу, а затем циркулируют по кровяному руслу. Клетки этого типа дают начало клеткам эндотелия, выстилающим изнутри кровеносные сосуды. Эти предшественники эндотелиальных клеток получают от опухоли химические сигналы, которые заставляют их мигрировать к микрометастазу и усиленно производить белок Id-1. Этот протеин, в свою очередь, способствует включению генов, заставляющих клетки-предшественники превращаться в полноценные эндотелиальные клетки, которые уже могут служить строительным материалом новых капилляров.

Руководитель группы Вивек Мит-тал и его коллеги пошли и дальше. В последние годы была разработана очень мощная техника вмешательства в работу механизмов внутриклеточного синтеза белков с помощью коротких фрагментов молекул рибонуклеиновых кислот. Применив этот метод РНК-интерференции, ученые подавили синтез белка Id-1, из-за чего клетки-предшественники уже не могли давать начало эндотелию. В итоге лишенные кровеносных сосудов микрометастазы так и остались в спящем состоянии.

Результаты этих экспериментов дают основания предположить, что с агрессивным раком легких можно бороться посредством лекарств, способных дезактивировать белок Id-1 и тем самым не позволить микрометастазам приступить к мобилизации предшественников эндотелия. Во всяком случае, доктор Миттал и его соавторы считают, что эта гипотеза заслуживает самой тщательной проверки.

Ловушка для раковых клеток

В больнице штата Массачусетс разработан диагностический прибор, который позволяет отлавливать и идентифицировать клетки злокачественных опухолей, путешествующие по кровяному руслу. Еще в XIX столетии было доказано, что раковые клетки способны отрываться от тела опухоли и уходить от нее по кровотоку. Со временем онкологи выяснили, что такая миграция приводит к появлению метастазов, вторичных злокачественных новообразований, удаленных от первичного опухолевого очага. Именно метастазирующие опухоли чаще всего приводят к летальным исходам.

Раковые клетки могут перемещаться как через кровеносное русло, так и через лимфатическую систему. Нередко они начинают свою миграцию даже до того, как врачам удается обнаружить первичную опухоль. Нетрудно понять, что раннее выявление этих зародышей будущих новообразований увеличивает шансы больного. Однако всё дело в том, что обнаружить их очень непросто.

Типичная концентрация опухолевых клеток в потоке крови не превышает одной на миллиард, поэтому их трудно заметить при микроскопическом анализе крови. Ситуация осложняется тем, что раковые клетки часто не имеют четко выраженных внешних особенностей. Однако они отличаются от нормальных клеток составом и структурой белков, локализованных на их внешних мембранах. Поэтому в ряде лабораторий сейчас создается автоматизированная аппаратура, предназначенная для выявления циркулирующих в крови опухолевых клеток именно по этому признаку.

Эту работу выполняет и прибор, созданный под руководством профессора хирургии Гарвардского университета Мехмета Тонера. Он принадлежит новому и очень перспективному классу аналитических устройств, так называемых микрожидкостных сенсоров. Его центральный компонент - это кремниевая пластинка, испещренная сетью тончайших канальцев. В них скрываются 80 тыс. точечных «сторожевых постов», отлавливающих раковые клетки. Каждый «пост» несет молекулу, способную химически связываться с тем или иным белком, типичным для клеток опухолей. Когда взятая для анализа кровь просачивается по микроканалам, циркулирующие раковые клетки заякориваются на молекулярных сторожах в соответствии со своей спецификой. Впоследствии их можно изолировать для детального анализа.

В первой серии испытаний новый сенсор показал очень неплохие результаты. Через него прогоняли образцы крови, взятые у 68 больных пятью различными формами рака c уже диагностированными метастазами. У всех пациентов, кроме одного, были выявлены циркулирующие опухолевые клетки. Такие клетки также удалось обнаружить в анализах крови больных с локальными опухолями простаты, еще не успевшими распространиться на другие органы.

Ахиллесова пята

Исследователи из Атланты под руководством профессора Университета Эмори Хайан Фу выявили слабое место злокачественных опухолей легких. Эта группа давно занимается изучением белков семейства 14-3-3. Ткани человеческого организма синтезируют 7 таких белков, обозначаемых буквами греческого алфавита. Эти протеины участвуют в молекулярных превращениях, которые способствуют выживанию клеток с серьезными дефектами внутренних структур.

В норме такие клетки обречены на генетически запрограммированное саморазрушение - так называемый апоптоз. Тем не менее им иногда удается блокировать работу механизмов апоптоза и продолжать размножаться в аномальных версиях. В результате в клетках накапливаются генные нарушения, которые могут привести к их злокачественному перерождению и возникновению раковых новообразований. Поэтому ученые уже давно ищут способы нейтрализации «антиапоптозных» протеинов различных типов.

Профессор Фу и его коллеги сосредоточили внимание на белке 14-3-3zeta, который экспрессируется в клетках многих злокачественных опухолей. Они получили культуру клеток рака легких и искусственно заглушили в них ген, обеспечивающий его производство. Хотя модифицированные клетки сохранили способность к делению, их жизнеспособность оказалась подорвана. Они еще могли размножаться в своем дружном коллективе, но быстро умирали, оказавшись в изоляции.

Этот результат приобретает особую важность, если учесть, что метастазирование опухолей осуществляется благодаря миграции одиночных клеток. Теперь есть основания предположить, что появление метастазов можно будет предотвращать с помощью лекарств, способных отключать ген белка 14-3-3zeta либо как-то дезактивировать сам белок. Создание таких препаратов и проверка их эффективности - это, конечно, дело будущего. Во всяком случае, в лаборатории профессора Фу уже приступили к поиску их активных компонентов.

Целебное брокколи

Американские фармакологи пришли к выводу, что капуста брокколи может стать сырьем для изготовления препаратов, предназначенных для профилактики рака кожи.

Давно известно, что длительное пребывание на солнце увеличивает вероятность возникновения опухолей кожных покровов. Основную ответственность за это несут ультрафиолетовые лучи, которые входят в состав солнечного света. Ультрафиолетовое излучение способствует появлению генетических дефектов, которые могут запускать процессы злокачественного перерождения клеток кожи. Эту опасность можно уменьшить с помощью солнцезащитных кремов, которые частично поглощают солнечную радиацию. Однако такие кремы не способны устранять генные поломки, которые вызываются не поглощенными ультрафиолетовыми квантами, достигшими кожи.

Профессор Университета им. Дж. Хопкинса Пол Талалей и его сотрудники пришли к выводу, что экстракты проростков брокколи обеспечивают куда более эффективную защиту от солнечных ожогов. Оказалось, что эти проростки содержат вещества, которые заставляют клетки кожи увеличить синтез ферментов, нейтрализующих разрушительные последствия ультрафиолетового излучения. Такие ферменты не только обладают противовоспалительным действием, но также осуществляют ремонт генетических дефектов, вызванных ультрафиолетовыми квантами.

Лечебный эффект брокколи сначала был обнаружен в опытах на мышах, а затем подтвержден в ходе клинического эксперимента, в котором участвовали 6 здоровых добровольцев.

Подготовил Юрий БЛИЕВ, обозреватель «МГ».