Иммунная тромбоцитопеническая пурпура - перемены в лечении

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у взрослых обычно имеет хроническое течение. Диагноз ИТП ставится методом исключения. У больного должны быть исключены псевдотромбоцитопения, лекарственная тромбоцитопения, микроангиопатическая тромбоцитопения, недостаточность костномозгового кроветворения и врожденная тромбоцитопения. ИТП может быть первичной и вторичной. Вторичная ассоциирована с системной красной волчанкой, хроническим лимфоцитарным лейкозом, лимфомой, ВИЧ, СПИДом, гепатитом С, другими болезнями.

Разнообразные механизмы развития ИТП свидетельствуют в пользу гетерогенности болезни. Свыше 50 лет назад Харрингтон продемонстрировал, что фактор, находящийся в плазме крови от больных ИТП, вызывает тромбоцитопению у здоровых субъектов. Последующие исследования идентифицировали этот фактор как антитромбоцитарные антитела против гликопротеинов мембраны тромбоцитов. В дальнейшем было выявлено, что разрушение тромбоцитов происходит при участии активированных Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток. Однако остается неизвестным, что запускает эти механизмы.

Костный мозг больных ИТП содержит нормальное или повышенное количество мегакариоцитов. Поразительно, что продукция тромбоцитов снижена или нормальная у большинства больных ИТП. In vitro антитромбоцитарные антитела могут снижать продукцию и созревание мегакариоцитов, и это, возможно, вносит свой вклад в уменьшение продукции тромбоцитов in vivo. Кроме того, уровень плазменного тромбопоэтина (главного фактора, который стимулирует рост и развитие мегакариоцитов) не повышается у больных ИТП по сравнению с уровнем его у больных с тромбоцитопенией вследствие химиотерапии или недостаточности костномозгового кроветворения.

При принятии решения о лечении ИТП за основу берется число тромбоцитов в периферической крови, тяжесть кровотечений и образ жизни больного. Многим больным ИТП не требуется лечение, а только тщательное наблюдение, так как тяжелые кровотечения нетипичны при количестве тромбоцитов, превышающем 30х10⁹/л. Лечение следует начать, когда их число становится ниже этого уровня. Большинство методик лечения нацелено на разрушение антитромбоцитарных антител путем ингибирования функции рецепторов макрофагов Fc-лямбда, что уменьшает продукцию антител. Кортикостероиды являются «становым хребтом» лечения первого ряда, давая положительный эффект в 50-80% случаев. Однако когда доза их уменьшается или лечение ими прекращается, ремиссия сохраняется только у 10-30% больных. Применение дексаметазона несколько увеличивает частоту ремиссий.

Спленэктомия является традиционным методом лечения второй линии у тех больных, у которых с помощью кортикостероидов не удается достичь эффекта. Частота полной или частичной ремиссии при хирургическом лечении составляет более двух третей случаев, но обострения имеют место у 15-20% оперированных. Риск, связанный с самой операцией, невелик, но в течение жизни у них повышается риск бактериального сепсиса.

Терапия третьей линии применяется у тех больных, кому спленэктомия не показана или она может быть отложена. Ритуксимаб (моноклональные антитела против CD20+ В-клеток) эффективен у 25-50% больных, причем у многих наблюдаются пролонгированный результат и малое число побочных реакций. К этой же линии терапии относят и Rh0(D) иммуноглобулин, внутривенный глобулин, азатиоприн, циклофосфамид, даназол, винка - алкалоиды, дапсон, комбинированную химиотерапию, циклоспорин и микофенолата мофетил. Решение о выборе одного из перечисленных препаратов обычно основывается на предпочтении самого больного и опыта применения каждого из них, потому что данных об их проспективных рандомизированных исследованиях пока недостаточно. Исключение составляет Rh0(D) иммуноглобулин, который активен только у больных с селезенкой. Другие препараты могут быть полезными у тех больных, у которых спленэктомия оказалась неэффективной. Наибольшие трудности при применении препаратов третьей линии состоят в невысокой эффективности и медленном начале действия - результат может быть неочевиден в течение нескольких месяцев. Кроме того, подавление костномозгового кроветворения и повышенный риск инфекционных осложнений может иметь место при лечении этими, по сути, иммуно-супрессивными средствами.

В последние 10 лет появился новый класс лекарственных средств. Возникший при клонировании тромбопоэтина лиганд рецептора Mpl, экспрессируемый мегакариоцитами и тромбоцитами, индуцирует рост и созревание мегакариоцитов, в результате чего повышалось количество тромбоцитов у здоровых волонтеров. На основе наблюдений о том, что при ИТП страдает продукция тромбоцитов, в небольших пилотных исследованиях применение PEG-MGDE-форм человеческого тромбопоэтина дало ободряющие результаты. Однако, поскольку препарат был иммуногенным и индуцировал продукцию нейтрализующих антител к антитромбопоэтину, что приводило к тромбоцитопении у некоторых реципиентов, дальнейшие исследования были приостановлены.

Исследовались также неиммуногенные тромбопоэтиновые пептиды и малые непептидные молекулы. Один из таких агентов, AMG531, составлен из фрагмента домена иммуноглобулина Fc, связанного с двумя идентичными пептидными цепями, которые связывают и активируют рецептор Mpl. В исследовании, недавно опубликованном в «New England Journal of Medicine», AMG531 назначали подкожно в течение от 3 до 6 недель 41 больному с хронической ИТП, которых не один раз лечили без эффекта. Многие из них были подвергнуты спленэктомии или получали кортикостероиды. Увеличение количества тромбоцитов до целевых значений (50-450 х 10⁹/л) имело место в течение 8 дней лечения у 68% больных. Хотя долговременные осложнения этого лечения неизвестны, отмечены побочные эффекты в виде легких и умеренных головных болей и транзиторного уменьшения числа тромбоцитов от исходного уровня после отмены лекарства.

Тромбопоэтические препараты представляются многообещающими в новой терапевтической стратегии больных ИТП, которые не ответили на лечение второй и третьей линии. Однако их эффективность следует еще определить.

Георгий РУДИН.