Цена за эффективность лечения

Нет ни одного сколь-либо эффективного препарата, который был бы лишен нежелательных эффектов. На долю нежелательных лекарственных реакций приходится до 6,5% от всех случаев госпитализации в стационары Великобритании, а по данным ВОЗ, до 20% бюджета системы здравоохранения расходуется на лечение последствий побочного действия лекарственных средств. Однако, как показывают исследования (J.Lazarou и соавт., 1998), от 30 до 60% всех нежелательных реакций можно было предотвратить, если внимательно изучать противопоказания к назначению отдельных препаратов. Больше всего нежелательных эффектов возникает из-за взаимодействия между препаратами. Таким образом, нежелательное действие лекарственных средств - серьезная комплексная проблема, в которой не последнюю роль играют недостаточные знания врачей и их невнимательность.

Государственные органы, регулирующие обращения лекарственных средств, стремятся оперативно реагировать на сообщения о нежелательных лекарственных реакциях. Например, только с начала этого года американское Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) обновило информацию по безопасности для 12 отдельных препаратов и фармакологических групп. Аналогичную работу в нашей стране проводит Росздравнадзор. В ряде случаев из-за новых нежелательных эффектов государственные регуляторные органы бывают вынуждены отозвать свое одобрение на использование препарата, однако в большинстве случаев бывает достаточно лишь обратить внимание медицинской общественности на имеющийся риск и более строго сформулировать противопоказания и предосторожности при применении препарата.

Обширный список нежелательных эффектов (включая потенциально летальные!) имеется у целого ряда препаратов, таких как антикоагулянты, дигоксин, пероральные контрацептивы, НПВС и многие другие. Назначение таких средств, конечно, требует внимания и осторожности, однако мы не вправе лишать пациентов права получать эффективное и современное лечение. Решение о снятии препарата с регистрации принимается только в тех случаях, когда нежелательные эффекты трудно предугадать и предотвратить.

По мнению ВОЗ, главная роль в профилактике нежелательных эффектов фармакотерапии принадлежит оперативной и точной информации, которую следует донести до каждого врача. Ажиотаж вокруг нежелательных эффектов лекарственных средств может «испортить репутацию» отдельных препаратов, но не в состоянии сделать фармакотерапию более безопасной и эффективной.

Остановимся на теме нежелательных эффектов бета-2-агонистов. Ей посвящена статья кандидата медицинских наук Ирины Луничкиной «Внезапная смерть от астмы» (см. «МГ» № 5 от 25.01.08), которая содержит немало спорных моментов. Вопреки утверждению автора в США не наблюдается сколь-либо заметного с точки зрения эпидемиологии увеличения смертности у больных БА. Например, в 2004 г. в США среди больных бронхиальной астмой было зарегистрировано 3816 летальных исходов, в 2005 г. - 3857, то есть по 1,3 случая на каждые 100 тыс. больных (Centers for Disease Control and Prevention. http:// wonder.cdc.go). Более того, даже известные эпидемические повышения смертности у больных бронхиальной астмой, которые наблюдались в Западной Европе в 1959-1966 гг. и в Новой Зеландии в 1976-1990 гг., обошли США стороной. И. Луничкина утверждает, что «совсем недавно - в 2005 г. там (в США. - В.А.) была зарегистрирована очередная миниэпидемия внезапных смертей среди афроамериканцев». Трудно сказать, что автор понимает под термином «миниэпидемия». Возможно, И.Луничкина имеет в виду результаты исследования SMART, в котором случаи летальных исходов у афроамериканцев, получавших салметерол, действительно, наблюдались чаще, чем у больных белой расы. Но результаты этого исследования были опубликованы H.S.Nelson и соавт. в 2006 г., а само исследование было досрочно завершено в 2003 г., так что говорить о «миниэпидемии» в 2005 г. не приходится.

Далее И.Луничкина сообщает, что все жертвы «миниэпидемии» получали достаточную базисную терапию - «комбинированный препарат, содержащий пролонгированный бета-2-адреномиметик и кортикостероид последнего поколения в достаточно большой дозе». Но на самом деле больные в исследовании SMART получали не комбинированный препарат, а отдельно назначенный салметерол, кроме того, только 38% афроамериканцев в этом исследовании получали ингаляционные ГКС. Большинство экспертов полагают, что именно недостаточно активное применение ГКС среди афроамериканцев и послужило причиной более высокой смертности у них, по сравнению с белыми, которым ГКС назначались существенно чаще. Примечательно, что в 2005 г. проводилось четыре крупных многоцентровых клинических исследования, в которых больные получали бета-2-адреностимулятор длительного действия - формотерол в виде фиксированной комбинации с будесонидом, но ни в одном из этих исследований не было зарегистрировано летальных исходов.

Лишено оснований утверждение автора о том, что «до сегодняшнего дня в США используются противоастматические аэрозоли на основе адреналина». Напротив, последние американские рекомендации по терапии бронхиальной астмы (EPR-3, 2007) указывают на то, что подкожно адреналин не должен применяться для купирования приступов бронхиальной астмы из-за высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Правда, существует несколько исследований, в которых адреналин назначался через небулайзер, но в этом случае речь идет об эксперименте, результаты которого не получили официального одобрения ни в США, ни в других странах, а не о зарегистрированном препарате. Некоторые положения статьи: «внезапная смерть - это извращенный альфа-стимулирующий ответ эндогенных катехоламинов (адреналина и норадреналина)» вообще не поддаются пониманию с позиций классической фармакологии. Это же можно сказать о странных исследованиях с одновременным назначением больным адреналина и ингаляционных бета-2-адреностимулаторов. Теоретически больные, которым только что был назначен сальбутамол, будут хуже реагировать на адреналин, так как часть рецепторов, с которыми мог бы взаимодействовать адреналин, будут оккупированы сальбутамолом. Однако адреналин не используется в качестве препарата для купирования симптомов бронхиальной астмы (за исключением угрожающих жизни приступов), так как его применение сопровождается повышением артериального давления, нарушениями сердечного ритма и даже ишемией миокарда.

К ошибкам автора можно отнести рекомендации использовать вместо бета-2-адреностимулаторов теофиллин и холинолитики. Хотя ипратропиум бромид и рекомендуется назначать для терапии тяжелых обострений бронхиальной астмы, было доказано, что этот препарат эффективен лишь при назначении в комбинации с бета-2-адреностимулято-рами короткого действия. В целом, подобные советы автора идут в разрез с мнением международного медицинского сообщества и важнейшими международными рекомендациями по фармакотерапии бронхиальной астмы (GINA, 2006).

Между тем проблема безопасности бета-2-адреностимуляторов действительно существует и требует от врачей взвешенного и компетентного решения. В первую очередь проблема касается более высоких показателей смертности у больных, получавших салметерол без одновременного назначения ингаляционных ГКС. В двух крупных исследованиях - SNS (25 180 больных) и SMART (26 355 больных) риск летального исхода у пациентов, получавших салметерол, оказался в 1,3 раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

В 2006 г. S.R.Salpeter и соавт. опубликовали данные метаанализа, в ко- торый вошли 19 различных исследований бета-2-адреностимуляторов длительного действия (в своей статье И.Луничкина называет этот метаанализ «сенсационным докладом, основанным на 19 исследованиях»). К сожалению, эта работа отличалась рядом методических упущений. Например, из 33 826 больных в этом анализе большая часть (86%) получала салметерол и только 14% - формотерол. Кроме того, участники исследования были подобраны таким образом, что более половины больных получали бета-2-адреностимуляторы без ингаляционных ГКС. Хотя в анализе обобщались данные 19 разных исследований, большую часть больных (78%) составляли больные из уже процитированного выше исследования SMART.

Таким образом, результаты метаанализа правомочно относить лишь к больным, получавшим салметерол без базисной терапии ингаляционными ГКС, однако Salpeter в своей статье распространил полученные результаты на всех больных, принимавших бета-2-адреностимуляторы длительного действия, заявив, что прием этих средств повышает риск гибели от бронхиальной астмы в 3,5 раза. Его оппоненты справедливо возражали, что если распространить данные метаанализа на реальную ситуацию, следовало бы считать, что только в США бета-2-адреностиму-ляторы длительного действия «отвечают» за 4 тыс. летальных исходов в год. Между тем в этой стране в год регистрируется только 3857 летальных исходов у больных БА (данные 2005 г.), причем среди получавших салметерол и формотерол в год регистрируется только 1182 и 139 летальных исходов соответственно.

На основании результатов исследований SNS и SMART можно сделать вывод о том, что больные, применяющие салметерол без базисной терапии ингаляционными ГКС, имеют большие шансы на летальный исход, но данный вывод не следует распространять на другой длительнодействующий бронхолитик - формотерол. Исследования с регулярным приемом формотерола у 8353 больных показали, что смертность у получавших его больных в 2 раза ниже, чем при приеме плацебо. Не было зарегистрировано летальных исходов в крупном исследовании у 2085 больных, которые получали различные, в том числе и высокие дозы этого препарата (от 24 до 48 мкг/сут). Наконец, в исследовании RELIEF прием формотерола у 18 124 пациентов по потребности не только не вызывал летальных исходов, но достоверно снижал число обострений бронхиальной астмы и частоту госпитализаций.

Появление бета-2-адреностимуляторов длительного действия   положило начало новому этапу в фармакотерапии бронхиальной астмы за счет обеспечения длительного периода бронходилатации. Данный класс препаратов не обладает способностью уменьшать выраженность воспалительного процесса в бронхах и, как следствие, по эффективности значительно уступает ингаляционным стероидам, поэтому использование бета-2-адреностимуляторов длительного действия рекомендуется пациентам, у которых монотерапия ингаляционными ГКС не позволила добиться адекватного контроля над заболеванием. Большинство проведенных клинических исследований показало, что присоединение бета-2-адреностимуляторов длительного действия к стандартной терапии БА позволяет лучше контролировать симптомы заболевания, при этом эффект такой терапии сопоставим с удвоением дозы ингаляционных ГКС.

С другой стороны, ряд исследований показывает, что использование одного из препаратов этой группы - салметерола может приводить к двукратному увеличению частоты тяжелых обострений бронхиальной астмы, требующих обращения за неотложной медицинской помощью, и увеличению риска летального исхода по сравнению с плацебо (особенно в тех случаях, когда пациенты не получают ингаляционные ГКС). Однако этот нежелательный эффект связан в первую очередь с особенностями салметерола как частичного агониста бета-2-адренорецепторов. Было бы ошибкой распространять результаты, полученные в ходе исследования SMART и ряда других исследований салметерола, на все бета-2-адреностимуляторы.

Таким образом, взвешенный анализ имеющихся данных не требует от врачей отказа от применения любых бета-2-адренос-тимуляторов длительного действия. Однако эти средства, в соответствии с рекомендациями Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA), не должны назначаться без ингаляционных ГКС, кроме того, следует быть осторожным при использовании бета-2-адреностимуляторов у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и удлинением интервала QT на ЭКГ.

Владимир АРХИПОВ,
кандидат медицинских наук.
Московская медицинская академия
им. И.М.Сеченова,
Институт клинической
фармакологии Научного центра
экспертизы средств медицинского
применения Росздравнадзора.