Медицинская генетика помогает этнографии

Специалисты из Москвы, Чебоксар, Исследовательского института Брудник (США) провели клинико-генетическое и эпидемиологическое исследование изолированного, то есть не связанного с патологией в других органах, наследственного гипотрихоза в Чувашской Республике. О том, как удалось выделить две клинически разные его формы и определить ген, ответственный за развитие одной из них, рассказывает заведующая лабораторией генетической эпидемиологии Медико-генетического научного центра РАМН профессор  Рена ЗИНЧЕНКО.

Волосам в жизни человека отводится всего несколько функций, но социальная и косметическая значимость волос настолько велика, что их потеря психологически может приравниваться к утрате части тела. Пока еще мало изучены и до конца не ясны механизмы, регулирующие рост и утрату волос у человека. Объяснение этого факта, возможно, связано с тем, что большинство исследователей не проявляют заинтересованности в изучении данного вопроса, так как количество и качество волос не приводит к снижению продолжительности жизни и инвалидности. И вместе с тем проблема потери и сниженного роста волос для человека была актуальной во все времена.
Вопросами патологии волос в дерматовенерологии занимаются трихологи. Однако и на долю врачей-генетиков приходится немалое число пациентов с различными формами нарушений волосяного покрова. И хотя клинические описания семей с наследственной потерей или дефицитом волос известны давно, лишь с внедрением лабораторных методов диагностики (световая и электронная микроскопия) стали проводиться более подробные исследования в этом направлении.

Наследственная патология роста волос бывает изолированная и сочетающаяся с поражением различных органов и систем (наследственные синдромы). Среди всей моногенной наследственной патологии можно выделить более 250 различных синдромов, в которых поражение волос является одним из симптомов заболевания. При этом гипотрихоз может сочетаться с поражением любых органов и систем.

Состояния с изолированным поражением только волосяного покрова встречаются гораздо реже. В мировой литературе описано всего 15 нозологических форм с изолированным поражением структуры и роста волос, но только у 8 из них картированы гены, отвечающие за различные формы изолированного гипотрихоза с аутосомно-рецессивным и аутосомно-доминантным типами наследования.

Преимущественно выявление и описание новых форм изолированного поражения волос происходит при обнаружении их накопления в географических изолятах. Лабораторией генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН в течение последних 30 лет проводятся генно-географические исследования особенностей распространения моногенных синдромов наследственной патологии в различных регионах России, предусматривающие диагностику более 2500 наследственных заболеваний.

При проведении исследований вначале в Республике Марий Эл, а затем и в Чувашской Республике был зарегистрирован изолированный тотальный гипотрихоз у большого количества семей. В ранее проведенных исследованиях по генетической эпидемиологии наследственных болезней в 10 обследованных регионах России больных с такой патологией не было выявлено. После привлечения дерматологов (профессор К.Суворова, Российская медицинская академия последипломного образования), которые провели морфологическое изучение волос пациентов с гипотрихозом, было определено, что данное клиническое описание не встречается ни в одной популяции мира. В результате заболевание выделили в отдельную нозологическую форму - тотальный гипотрихоз, марийский тип, так как оно зарегистрировано у марийцев -жителей Республики Марий Эл. При исследованиях в Чувашской Республике также была выявлена высокая частота заболевания.

Полученные результаты инициировали более глубокие исследования в Чувашии. В наши задачи входило полное и подробное изучение дифференциально-диагностических критериев заболевания: описание клинических вариантов врожденного наследственного гипотрихоза, лабораторная диагностика волос, определение молекулярно-генетической природы данного заболевания, оценка частоты гетерозиготных носителей и частоты гена среди чувашей в сравнении с другими этническими группами. Далее нами совместно с врачом медико-генетической консультации в Чебоксарах кандидатом медицинских наук А.Абруковой и профессором-дерматовенерологом К.Суворовой было проведено комплексное клинико-генеалогическое, лабораторное и генетико-эпидемио-логическое изучение наследственного изолированного гипот-рихоза на территории всей Чувашии (1,336 млн человек, из которых чуваши составляют 67,51%). В общей совокупности с симптомами гипотрихоза в Чувашии зарегистрировано 119 больных из 83 семей. Из общего количества больных после проведения медико-генетического консультирования и осмотра пациентов исключены 15 больных из 13 семей с известным синдромальным и приобретенным поражением волос. Так как данное заболевание обнаружено впервые и до этого подробно не изучалось (отсутствуют сведения о полной клинической картине), нами разработан план всестороннего клинико-лабораторного обследования больных, включающий УЗ-сканирование внутренних органов, общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, исследование электролитного, иммунного, липидного баланса, ряда обменных нарушений и исследование волос. Данный план позволял исключить сопутствующую патологию других органов и систем. У оставшихся больных (104 из 70 семей) с изолированным поражением волосяного покрова оценен соматический статус. Были проведены следующие исследования: УЗ-сканирование внутренних органов, клинико-лабораторное обследование крови (общий и биохимический анализ), мочи, исследование электролитного, иммунного и липидного баланса. У всех пациентов с их письменного согласия были взяты волосы на исследование и кровь для возможного ДНК-картирования заболевания. Также проведено исследование функции желез кожи (пото- и салоотделение) и волос: подсчет количества волос на 1 см2 , трихограмма - оценка фаз роста волоса, световая и электронная микроскопия - структурные изменения стержня волос, гистологическое исследование биоптатов кожи волосистой части головы -состояние волосяных фолликулов. Во всех семьях проведен генетический анализ, позволивший установить аутосомно-рецессивное наследование, то есть когда родители клинически здоровы, но являются носителями патологической мутации в гене.

Исследование соматического статуса пациентов не обнаружило специфических изменений со стороны внутренних органов, также не выявилось нарушений функции желез кожи (пото- и салоотделение). Таким образом, мы имели дело с врожденным изолированным поражением волосяного покрова.

Были проведены анализ внешнего вида и исследование волос пациентов с изолированным гипотрихозом (104 больных из 70 семей). Больных разделили на 2 группы, которые условно были обозначены как гипотрихоз 1-го типа (соответствует тотальному гипотрихозу, марийский тип) и 2-го типа. У обоих типов гипотрихоз врожденный, тотальный всего тела, но больше выражен на волосах скальпа. Половое созревание у всех больных протекало нормально, фертильность сохранена. Поражение волос лица и тела было идентичным у больных обеих групп: скудный рост бровей и ресниц, волос подмышечной области и практически отсутствие волос на теле у большинства пациентов. У мужчин вырастают борода и усы, но бреются они редко - 1 раз в 7-10 дней.

Первый тип гипотрихоза выявлен у 84% больных и характеризовался врожденным состоянием, редкими волосами скальпа (от 1-2 до 75 волос на 1 см2, норма - 346-460 на 1 см2), длина волос в среднем составляла от 3 до 5 см. Мы отмечали выраженную сухость и тусклость волос скальпа; больные не стриглись с рождения. Заболевание прогрессировало с возрастом.

В этой группе пациентов наблюдалась выраженная вариация клинической картины (клинический полиморфизм) не только между отдельными семьями, но и у пациентов из одной семьи - от полной тотальной алопеции (фото 1) до курчавых негроидных волос.
 
У больных второй группы волосы шерстистые, на вид гуще, длиннее (от 5 до 15 см), с умеренным естественным блеском, рост волос замедлен (стригутся 1 раз в 3-4 года). У больных гипотрихозом 2-го типа также выявлен выраженный межсемейный клинический полиморфизм. Оценить степень внутрисемейного полиморфизма, как и прогресси-рование течения заболевания, нам не удалось из-за ограничения возрастной категории и общего количества больных.

При проведении лабораторного исследования волос пациентов с гипотрихозом 1-го типа обнаружены нарушение соотношения фаз роста (анаген - телоген), структурные изменения стержня волоса, дистрофические изменения кутикулы волоса; гистологическое исследование биоптатов кожи волосистой части головы показало выраженные изменения на уровне волосяных фолликулов с нарушением процессов керати-низации. Собранные данные позволили предположить, что поражение волоса начинается в самом начале его развития - в матриксе анагенового фолликула, в связи с чем резко замедляется или останавливается рост волоса, уменьшается процент анагеновых волос, повреждается структура стержня волоса.

При лабораторном исследовании пациентов с гипотрихозом 2-го типа не выявлено значительных циклических и структурных дефектов, однако волосы этих пациентов также невозможно было назвать здоровыми. Патология, выявленная при лабораторной диагностике волос, находилась в промежутке между нормой и патологией, выявленной у пациентов с гипотрихозом 1-го типа. Уже на основании клинических и лабораторных параметров мы смогли определить дифференциально-диагностические критерии между двумя типами изолированного наследственного гипотрихоза на территории Чувашии.

За возникновение гипотрихоза 1-го типа отвечает делеция - отсутствие значительного участка гена LIPH в третьей хромосоме человека. Он кодирует фермент липазу H (или фосфолипазу), которая «работает» в волосяных фолликулах. Эта мутация обнаружена у всех больных гипотрихозом и их здоровых родителей, которые являются только ее носителями. Теперь, когда ясны причины изолированного наследственного гипотрихоза, можно оценить вероятность появления больного потомства.

Частота мутации гена LIPH среди здорового населения России не схожа у представителей разных этнических групп: среди чувашей - 1 : 1350, марийцев - 1 : 2746, удмуртов - 1 : 51 020, башкир - 1 : 103 092. Самая высокая она у чувашей и марийцев.

К заболеваниям, часто встречающимся среди чувашей и марийцев, кроме гипотрихоза относятся летальный инфантильный остеопетроз (частота 1 : 3900 новорожденных у чувашей и 1 : 14 084 у марийцев) и эритроцитоз (частота 1 : 3879 новорожденных у чувашей, 1 : 13 150 у марийцев и 1 : 44 600 у удмуртов). Все эти три заболевания либо редко, либо вообще не выявляются среди других этнических групп как России, так и мира.
Такое генетическое сходство чувашей и марийцев неслучайно. На основании многочисленных исторических, культурных и языковых данных большинство исследователей признают чувашей потомками болгарских и суварских племен, появившихся на Средней Волге в VII-VIII веках. Заселение чувашского края болгаро-суварами интенсивно шло до середины XIV века с одновременным оттеснением местного марийского населения и смешения с ним. Соотношение этих компонентов при возникновении чувашей остается неясным. Прародина местного чувашского населения, государство Волжская Булгария, процветала вплоть до ХIII века, когда в результате нашествия татаро-монгол и эпидемии чумы не менее 4/5 его народа было уничтожено, а само государство прекратило свое существование. Таким образом, генофонд оставшегося булгарского населения лег в основу современного чувашского этноса. По литературным данным, на начало ХV века, то есть спустя 6 поколений, насчитывалось около 100 тыс. чувашей. Можно предположить, что к началу XIII века, после происшедших событий, оставалось около 40-50 тыс. прачувашей. До середины ХХ века 90% чувашей проживали в сельской местности, сохраняя традиционную культуру и положительную этническую брачную ассортативность. Иначе говоря, были организованы в некоторой степени изоляты современного общества. В такой ситуации возможны эффекты «горлышка бутылки» (после резкого снижения численности ускоренный рост популяции) и «родоначальника», которые могли явиться причиной столь высокого накопления характерных именно для чувашей и рядом проживающих марийцев наследственных заболеваний. Одновременно с увеличением частот отдельных заболеваний у этих народов отмечено снижение частоты таких распространенных для русского и европейского населения наследственных заболеваний, как фенилкетонурия и муковисцидоз.

Можно прийти к еще одному предварительному заключению, анализируя генетическое сходство чувашей и марийцев. По-видимому, булгары, вторгшиеся на земли, занятые марийцами, представляли собой генетически однородное племя. Не исключено, что происходило интенсивное смешение этих двух народов, что привело к накоплению редкой для других этносов и популяций наследственной патологии, в частности гипотрихоза.

В данном исследовании нам удалось выявить и зарегистрировать новое заболевание, а также определить ареал его распространения. Результатом проведенной работы явился разработанный алгоритм обследования пациентов с врожденным гипотрихозом. Такой алгоритм может использоваться дерматовенерологами, трихологами и косметологами в их практике. Однако наша работа на этом не закончилась. Нами определен еще один ген, являющийся причиной гипотрихоза у российских больных, - ген рецептора P2RY5 (найдены ранее не описанные мутации в гене), а также ген, связанный с монилектриксом (утолщение волос). Надеемся, что тесные научные контакты врачей-генетиков с дерматовенерологами позволят оказать практическую помощь в диагностике и на основании картированных генов и мутаций разработать специфическое патогенетическое лечение.

Записала Татьяна КУЗИВ, корр. «МГ».