Как рождалась «таблетка от рождения»

В мае 1960 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) разрешило продажу эновида в качестве контрацептива. С появлением и распространением таблетки связывают контрацептивную и сексуальную революции, окончательно отделивших сексуальное наслаждение и рождение детей. Попытаемся представить рождение таблетки в виде набора событий и периодов репродуктивной карьеры: знакомство и ухаживание, появление желания иметь детей и их рождение. Автор благодарит за помощь в написании этой статьи профессора К.Джерасси (Станфордский университет).

Знакомство и ухаживание

В 1856 г. профессор Шарль-Эдуард Браун-Секар (медикам известен синдром Брауна-Секара - паралич ноги и руки с одной стороны тела, гемиплегия) показал, что удаление надпочечников приводит к гибели организма из-за отсутствия необходимых гормонов. В возрасте 72 лет он ввел себе экстракт яичек морской свинки (эликсир Брауна-Секара) и был поражен их омолаживающим эффектом. В 1905 г. Эрнст Старлинг впервые применил термин «гормон». Это греческое словo означает импульс, толчок к действию, запуск. В начале ХХ века были открыты несколько химических соединений, вырабатываемых организмом в одном месте и переносимых кровью в другое место для выполнения определенной работы. Такими свойствами обладают инсулин, тироксин, тестостерон и кортизол, которые стали назначаться для лечения некоторых распространенных болезней.

Выкидыш

В 1919 г. профессор Инсбрук-ского университета Людвиг Хаберландт, пересадив яичники беременной крольчихи другой, живущей активной половой жизнью, убедился в их временном противозачаточном действии. Эта операция открыла эру гормональной контрацепции. В ходе дальнейших экспериментов удалось прояснить механизм этого действия: при нормальной беременности не происходит созревание и овуляция яйцеклеток, и достигается это посредством прогестерона. Прогестерон производится желтым телом, временной железой, образующейся в яичнике после овуляции в течение второй половины нормального менструального цикла, и в течение двух недель его содержание в крови остается повышенным только при наступлении беременности. Во время беременности зачатие становится невозможным, поскольку не поступают сигналы для созревания фолликула, утолщения слизистой оболочки матки и выпуска яйцеклеток.

В вышедшей в 1931 г. брошюре «Гормональная стерилизация женского организма» Хаберландт предсказал сексуальную революцию, которая произойдет в результате распространения открытого им противозачаточного метода, предоставляющего возможность не иметь нежеланных беременностей. В это же время началась работа по подготовке производства инфекундина (препарат с этим названием стал выпускаться только с 1966 г.). На конгрессе Всемирной лиги сексуальных реформ в Вене (1930) Хаберландт заявил, что проведенные им опыты на мышах дали положительный результат при пероральном приеме инфекундина. Хаберландт довольно активно выступал в прессе с пропагандой ответственного родительства, что привело его к конфликту с церковью и консервативной частью общества. Не выдержав давления общественного мнения, Хаберландт покончил с собой, а его работа почти забыта.

Неплановая беременность

Открытие Хаберландта направило усилия исследователей на поиски химического вещества, имитирующего действие прогестерона, или способа обмана организма, приведения его в состояние псевдобеременности. Надо было найти химическое вещество, которое моглo бы обеспечить такую временную «гормональную стерилизацию» человека. Усилия химиков были направлены на изменение структуры природного гормона, с тем чтобы он сохранял свои свойства при пероральном приеме. Сырье для изготовления прогестерона (железы забитых животных и вытяжки из мочи беременных особей) было труднодоступным, что делало его очень дорогим. Покрытие спроса при такой технологии было делом нереальным. Тем не менее общие черты структуры стероидов вселяли надежду на возможность появления альтернативных технологий.

Эта задача была решена Расселом Маркером (который, между прочим, ввел в оборот октановое число бензина), нашедшим источник стероидных гормонов в клубнях ямса. Разновидность ямса Dioscorea villosa в изобилии росла в Восточной Мексике. Маркер придумал технологический процесс получения прогестерона из этого растения.

Инвесторами оказались выходец из Австрии Имре Сомло и Фридрих Леман из Германии. Вместе они основали фармацевтическую компанию, но, не поделив прибыли, разошлись. Маркер вскоре бросил химию, хотя его работа, позволившая на порядки удешевить производство стероидов, по мнению специалистов, заслуживала Нобелевской премии. Взамен компания пригласила бежавшего из Европы Дьёрдя Розенкранца, ученика нобелевского лауреата Лавослава Ружички. Розенкранцу удалось восстановить технологию Маркера, и к 1970 г. их компания стала ведущим мировым производителем стероидных гормонов с годовым оборотом более миллиарда долларов. Для воспроизведения результатов Маркера Розенк-ранцу требовались квалифицированные сотрудники. Розенкранц нанял молодого американца болгарского происхождения Карла Джерасси. Они искали пути для производства в промышленных количествах кортикостероидов, прогестерон и его производные были на втором плане. Но после создания исследователями компании усваиваемого при пероральном приеме прогестерона приоритеты поменялись.

Рождение

15 октября 1951 г. Луис Мира-монтес, дипломник Джерасси, синтезировал новую субстанцию, но-ретиндрон. Препарат был выслан д-ру Эльве Шипли в испытательную лабораторию в Висконсине -оказалось, что он активнее других способствовал наступлению и сохранению беременности. Джерас-си позднее утверждал, что производство гормональной контрацепции совсем не входило в их планы.

Спустя два года Фрэнком Кол-тоном был синтезирован почти идентичный ему норетинодрел, который был потом предоставлен для регистрации. Каким образом конкурентам удалось перехватить приоритет - история темная, близкая к детективу... Как бы то ни было, для регистрации препарата надо было предъявить результаты испытаний.

Регистрация младенца
Испытаниями занялся Фонд экспериментальной биологии Вустера, расположенный в Шрусбери, штат Массачусетс. Фонд был основан в 1944 г. Хадсоном Хоуглен-дом и Грегори Пинкусом. Пинкус был специалистом по размножению млекопитающих, ему удалось осуществить на кроликах как экстракорпоральное оплодотворение, так и искусственный партеногенез. По замыслу основателей Фонд Вустера должен был стать испытательной площадкой для выяснения фармакологического действия новых препаратов на животных. Фонд не снискал больших успехов в своей деятельности и был на грани закрытия. Судьба улыбнулась ему, когда в 1951 г. Пинкус встретился с основательницей движения контроля рождаемости в США Маргарет Сэнгер (см. «МГ» № 70 от 18.09.2009.)

Как раз в это время Сэнгер подыскивала квалифицированного исследователя, который был бы готов взяться за такой сомнительный с точки зрения традиционного общества проект, как разработка гормональной контрацепции. Поначалу финансовая поддержка была скудной - дело шло ни шатко, ни валко. Проект практически стоял на месте, пока к его финансированию не удалось подключить Кэтрин Декстер Маккормик. Маккормик была вдовой и наследницей состояния своего мужа, одного из владельцов огромной компании, производителя агротехники. Она была второй в истории женщиной, выпускницей Массачу-сетского технологического института и первой окончившей его со степенью. Стэнли Маккормик женился, преодолев ее упорное стремление заняться наукой, которую пришлось бросить ради брака. Через полтора года брака выяснилось, что Стэнли болен шизофренией. Чтобы избежать зачатия, они стали жить отдельно. Кэтрин была сторонницей предоставления женщинам избирательного права и контроля рождаемости.

Деньги Маккормик заставили Пинкуса умножить усилия, был проведен скрининг сотен экспериментов на животных с использованием гормональных препаратов, и в конце концов пришли к выводу, что два препарата могут быть испытаны на человеке: норэтиндрон, открытый Мирамонте-сом и Джерасси, и норинтинодрел, синтезированный Фрэнком Колтоном. Было обнаружено, что оба соединения, обладая мощным сохраняющим беременность эффектом, являются и эффективными противозачаточными средствами при испытаниях на млекопитающих.

Для испытания на человеке Пинкус обратился к известному бостонскому акушеру-гинекологу Джону Року. Не один десяток лет изучая бесплодие, он вместе со своим гарвардским коллегой Артуром Хертингом также был знаменит пионерскими работами в области экстракорпорального оплодотворения.

В 1954 г. Рок начал первые в истории клинические испытания пероральной контрацепции. В них измерялись доля женщин с наступившей овуляцией и другие воздействия на репродуктивную систему. Они были проведены в Бруклайне, штат Массачусетс, на 50 женщинах. Ни одной овуляции при принятии таблетки не было зарегистрировано. Вторую группу составили 23 студентки медицинского факультета Университета Пуэрто-Рико. В течение нескольких месяцев после начала испытаний около половины женщин прекратили свое участие в них, опасаясь побочных эффектов. Третья группа - пациентки психиатрической больницы Вустера - также получали норинтинодрел, что делало размер выборки довольно большим.

Первые крупномасштабные клинические испытания контрацептивного эффекта норинтинодрела были проведены в Пуэрто-Рико. Место было выбрано не случайно: остров с высокой плотностью населения, заинтересованность местных властей в сотрудничестве, имеющаяся сеть клиник планирования, построенная на идеях Сэн-гер. Как положительное обстоятельство, Пинкус особенно отмечал отсутствие американской прессы. В испытаниях норинтино-дрел показал себя весьма эффективным контрацептивом. Клинические испытания были проведены также в Лос-Анджелесе и на Гаити, всего в них участвовало 897 женщин, давших возможность наблюдать 10 427 менструальных цикла в течение 801,6 человеко-лет. Клинические испытания таблетки были организованы не хуже, а лучше испытаний других препаратов в тот же период (в основном за счет точной постановки задачи). Инспектор управления Хосе де Фелисе в установленный срок разобрался в 20 томах документов, представленных Сирл, и вынес обоснованное решение. В дополнение к представленной документации им был разослан вопросник 75 ведущим акушерам-гинекологам США, и получено только одно серьезное предупреждение о возможных негативных последствиях применения (от Эдварда Тайлера). Приблизительно в это же время другой инспектор управления Фрэнсис О. Келси отклонила заявку на лицензирование популярного в Европе талидомида.

Испытатели остались довольны доказательствами эффективности препарата, несмотря на обнаруженные побочные эффекты. В 1957 г. норинтинодрел был выпущен на рынок под маркой эновид, но не как контрацептив, а как средство от «менструальных проблем». Инструкция по применению содержала предупреждение о временном бесплодии как побочном эффекте - это был пробный шар маркетинга. Достаточно быстро выяснилось, что спрос на препарат намного превысил предполагаемую границу распространения расстройств менструации, к 1959 г. число принимающих его достигло полумиллиона. Три года спустя, 9 мая 1960 г. FDA впервые в истории одобрило препарат не для лечения болезней, а для внесения изменений в нормальное функционирование организма.

За полвека исследований удалось демистифицировать биологию процесса воспроизводства человека, разбить его на совокупность связанных стадий и управлять им. Так родилось новое научное направление. Кроме этого, появившийся рынок (контрацептивы являются самыми продаваемыми таблетками в мире) внес существенные перемены в экономику, общественную и частную жизнь - применение пероральной контрацепции заметно изменило стиль жизни сотен миллионов человек.

Влияние таблетки имело не только общечеловеческое, но и более специальное значение, в частности, были изменены стандарты лицензирования лекарств, проведения клинических испытаний, родилась эпидемиология хронических состояний. После первого успеха стали появляться сообщения о побочных эффектах, в основном о тромбозе (предостережение Э.Тайлера оказалось верным). В 1967 г. было завершено беспрецедентное по масштабам эпидемиологическое исследование, подтвердившее наличие связи между употреблением таблетки и очень редким, но опасным заболеванием. Лицензия, тем не менее, отозвана не была ввиду впечатляющей эффективности средства. Дальнейшее развитие пероральной контрацепции пошло по линии уменьшения количества активного вещества в препарате, что, с одной стороны, делало его дешевле, с другой - безвреднее, а вместе - всё более популярным.

В конце 1964 г. число потребительниц насчитывало 4 млн человек, в настоящее время оно превышает 130 млн, в том числе в нашей стране - около 4 млн. Наиболее популярен этот метод контрацепции в Западной Европе, в Германии им пользуются более половины всех предохраняющихся пар.

Борис ДЕНИСОВ.