Лекарственная иммунная тромбоцитопения

В 1949 г. Акройд сообщил об остро развившейся тромбоцито-пении и пурпуре у пациента, получавшего седативный препарат седормид. У всех, кто принимал этот препарат ранее, развилась повышенная к нему чувствительность. В настоящее время этот классический вариант индуцированной лекарствами иммунной тромбоцитопении в большинстве случаев возникает у амбулаторных больных, получавших хинин, и у госпитализированных больных, находящихся на терапии ванкомицином.

В 1973 г. Родес, Диксон и Силвер описали тромбоцитопению и тромбоз, развившиеся неделю спустя после начала лечения гепарином, причем признаки иммунного патогенеза были очевидны. При клиническом испытании ингибиторов гли-копротеинов IIb/IIIa (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан) остро начавшаяся тромбоцитопения возникала приблизительно у 0,5-1% больных, которые получали один из этих препаратов ранее. И в этом случае иммунный характер осложнения был доказан. Все эти три варианта иммунной тромбоцитопении, связанные с хинином, гепарином и ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, отличались один от другого по патогенезу, тяжести тромбоцитопении, клинической картине и лечению.

Классическая форма лекарственно обусловленной иммунной тромбоцитопении (хининовый тип) вызывается необычными антителами, которые связываются не только с лекарством, но образуют комплекс (или лекарственный метаболит) лекарства и гликопротеинов тромбоцитов, а именно гликопротеин IIb/ IIIa (рецептор фибриногена), гликопротеин Ib/IX (рецептор фактора Виллебранда) или того и другого. Покрытые антителами тромбоциты выводятся из циркуляции макрофагами мононуклеарно-фагоцитарной системы, которые распознают Fc (Fragment cristallizable - способность к кристаллизации фрагмента) противолекарственных антител. Тромбоциты несут тысячи копий гликопротеинов IIb/IIIa и Ib/IX, что приводит к тяжелой тромбоцитопении: у 85-90% больных количество тромбоцитов снижается до 20 000/мм3 и ниже.

Обычно иммунная тромбоцитопения, не индуцированная лекарствами, редко бывает такой тяжелой, за исключением вызванной карбимазолом. В этом случае средняя степень тромбоцитопении (самый низкий уровень 60 000/мм3) может быть объяснена тем, что лекарство формирует комплекс с меньшим количеством гликопротеинов. Другим исключением из этого правила является гепарин-индуцированная тромбоцитопения.

При классической индуцированной лекарствами иммунно-опосредованной тромбоцитопении характерны изолированное снижение количества тромбоцитов и пурпура (главным образом, петехии). При лечении хинином у небольшой части больных, однако, могут наблюдаться иммунная нейтропения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание или гемолитико-уремический синдром.

Лекарственные тромбоцитопении встречаются нечасто. При назначении лекарства, например, ванкомицина, у небольшого числа больных подобная реакция развивается спустя несколько недель от начала лечения. Если больной периодически принимает лекарство (например, тоник с хинином или хинин как средство от повторяющихся судорог мышц ноги), начало реакции может быть острым, отражая наличие сенсибилизации вследствие повторной экспозиции антигена. В этих случаях наряду со стремительным падением числа тромбоцитов возможно развитие анафилактического шока. Подобный тип реакции может развиться у больных, которые получали лекарство не только много недель тому назад, но и даже лет. В таких случаях следует немедленно прекратить прием лекарственного средства или предпринять меры по повышению количества тромбоцитов (например, внутривенное введение иммуноглобулина), если имеет место тяжелое кровотечение. Фатальные интракраниальные геморрагии встречаются редко.

Иммунные тромбоцитопении, ассоциированные с антагонистами гликопротеинов IIb/IIIa, сходны по клинике с классическим синдромом как по тяжести тромбоцитопении, так и по риску кровотечения и анафилактических реакций. В этих случаях, в отличие от классического синдрома, тромбоцитопения развивается спустя несколько часов от начала применения лекарственных препаратов, даже если больной их ранее не получал. При применении антагонистов гликопротеинов IIb/ IIIa антитела, индуцированные первым назначением препаратов, могут приводить к быстро развивающейся тромбоцитопении при повторном их применении. Абциксимаб необратимо связывается с тромбоцитами, поэтому тромбоцитопения может развиться спустя неделю после первого, даже краткого, его применения. Трансфузия тромбоцитов может повысить их количество у такого пациента, но она малоэффективна при тромбо-цитопении, вызванной эптифибатидом или тирофибаном.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения представляет собой особый тип опосредованного антителами синдрома. Степень снижения числа тромбоцитов обычно умеренная (самое низкое - 60 000/мм3). Тромбоцитопения вызвана гепарин-зависимыми IgG-антителами, которые связываются с мультимолекулярными комплексами, состоящими из фактора 4 тромбоцитов (PF4) и гепарина. Антитела активируют тромбоциты посредством их Fc-гамма-IIa-рецепторов, высвобождающих прокоагулянтные микрочастицы, продуцируемые тромбоцитами. Эти микрочастицы ускоряют реакцию коагуляции и дегенерацию тромбов. При этом могут возникать венозный тромбоэмболизм (наиболее частое осложнение), тромбоз артерий (чаще всего артерии конечностей и церебральных артерий), геморрагический некроз надпочечников (вследствие тромбоза надпочечниковых вен), некротические поражения кожи на месте введения препарата, анафилакто-идные реакции после болюсных введений гепарина и диссеминиро-ванное внутрисосудистое свертывание крови.

Прекращение терапии гепарином не предотвращает дальнейшее развитие тромбоза, что делает необходимым ингибирование тромбина или его дегенерацию посредством быстро действующих негепариновых антикоагулянтов. Антикоагуляция кумарином (варфарином) существенно увеличивает риск тромбоза, вызывая гангрену конечностей и кожные некрозы, поэтому противопоказана в острой тромбоцитопенической фазе.

Патогенетически значимые антитела в крови имеют транзиторный характер. Это значит, что быстрое развитие тромбоцитопении в самом начале терапии гепарином может иметь место только у больных, которые получали этот препарат в течение нескольких предшествующих недель. Иногда тромбоцитопения и тромбоз появляются спустя неделю или две после того, как лечение гепарином было прекращено (отсроченная гепарин-индуцированная тромбоцитопения). Описанные выше лекарственно-индуцированные пурпуры редко имеют длительное течение. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения часто имеет долговременные последствия тромбоза.

В настоящее время нет лабораторных способов определения антител, обусловленных лекарствами. Для классического синдрома тромбоцитопении определение антител к гликопротеинам тромбоцитов, связанных с лекарствами (или с их метаболитами), имеет высокую специфичность, но весьма умеренную чувствительность, возможно, потому, что метаболиты соответствующих лекарств не представлены в тест-системах. В противоположность этому при тромбоцитопении, ассоциированной с антагонистами гликопротеинов IIb/IIIa или гепарином, трудность состоит в определении отличия непатогенных антител от патогенных. Поэтому для гепарин-индуцированной тромбоцитопении тест весьма чувствителен (особенно при применении ИФА на антитела против PF4-гепариновых комплексов), но специфичность его весьма умеренная. Это происходит потому, что гепарин часто индуцирует образование гепарин-зависимых антител, но только некоторые из них проявляют свой патогенетический потенциал, то есть имеют биологические свойства, необходимые для активирования тромбоцитов. Хотя ИФА доступен во многих больницах для стандартного тестирования на выявления антител против PF4-гепариновых комплексов, все другие тесты на лекарственно-опосредованные антитела проводятся только в специализированных лабораториях.

Рудольф АРТАМОНОВ.
По материалам «New England Journal of Medicine».