Загадки шизофрении

Шизофрения - распространенная психическая патология. По статистике, 1% населения земного шара страдает этим психическим заболеванием. Больные шизофренией составляют значительную долю популяции психиатрических стационаров. Шизофрения поражает лиц преимущественно молодого работоспособного возраста (главным образом, 25-30 лет), но может дебютировать и раньше. Наблюдается у лиц обоих полов различной социальной принадлежности и уровня образования.

Комплексная этиология

На сегодняшний день об этиологии шизофрении наука знает немного. Но несмотря на то, что неизвестно соотношение вкладов экзогенных факторов риска данной патологии (внутриутробная инфекция, интранатальная патология - травма головного мозга, гипоксия), бесспорно, важнейшим является вклад генетического компонента. Патогенез шизофрении - биохимические процессы в головном мозгу, морфологические и генетические особенности - до сих пор остаются малопонятными, несмотря на интенсивные исследования в области биохимии, морфологии и популяционной генетики. Пока еще нет единой концепции, объясняющей патогенез этого заболевания.

Исследование биохимических процессов и особенностей функционирования мозга при шизофрении может предоставить ученым много информации для раскрытия патогенеза, что даст основание для более успешного лечения и профилактики заболевания. Трудности изучения биохимии мозга человека связаны, прежде всего, с самим объектом: прижизненные неинвазивные исследования возможны только методом МРТ. Для моделирования отдельных биохимических процессов, связанных с патогенезом шизофрении, создан ряд животных моделей. С их помощью в некоторых случаях, с известными ограничениями, можно изучать взаимосвязи различных нейрохимических систем. В основном же биохимические исследования ведутся на аутопсийных образцах мозга.

Сейчас уже можно говорить о том, что развитие шизофрении вызвано патологией центральной нервной системы, причем открытые на сегодняшний день морфологические и биохимические повреждения объясняются в первую очередь глией, обеспечивающей жизнеспособность нейронов и принимающей непосредственное участие в проведении нейромедиаторного сигнала (в случае глутаматергической системы).

Поэтому шизофрению рационально рассматривать как заболевание с комплексной этиологией, сочетающей в себе генетические, биохимические и морфологические аномалии. При этом генетические аномалии определяют отклонения в работе биохимических (в частности, нейромедиаторных) систем и приводят к морфологическим нарушениям (например, к изменениям морфологии глиальных клеток и синапсов).

Сотрудники лаборатории нейрохимии Научного центра психического здоровья РАМН под руководством профессора Гульнур Бурбаевой изучают работу нейромедиаторных систем мозга человека, в частности системы глутаминовой кислоты (то есть глутамата).

Одной из современных нейрохимических гипотез развития психоза при шизофрении считается гипотеза о нарушении деятельности глутаматергической системы в мозгу. Как рассказывает профессор Г.Бурбаева, в литературе, описывающей статус глутаматной системы при шизофрении, встречаются данные как о гипофункции, так и о гиперфункции этой системы. Фактам можно дать разные объяснения. Возможно, у больных шизофренией регуляция глутаматной системы варьирует в более широких пределах, чем у здоровых людей. (У одних больных, по словам профессора, обнаруживается гипоглутаматергия, у других - признаки гиперглутаматергии.) Некоторые случаи, вероятно, объясняются недостаточно гибкой регуляцией работы глутаматной системы, то есть ее недостаточно быстрой адаптацией в зависимости от меняющихся условий, конкретного состояния больного. Первыми находками, связанными с глутаматергической системой при шизофрении, явились обнаруженные в аутопсийном мозгу больных изменения активности, количества рецепторов и переносчиков глутамата, а также изменения концентрации самого нейромедиатора.

Ученые лаборатории нейрохимии НЦПЗ РАМН предположили, что нарушения функционирования глутаматной нейромедиаторной системы в мозгу при шизофрении могут возникать вследствие изменений в работе ферментов метаболизма глутамата. В лаборатории были проведены исследования с использованием аутопсийных образцов различных областей коры мозга двух групп пациентов (контрольной группы, которую составляли психически здоровые люди, а также группы больных шизофренией с диагнозами, поставленными прижизненно в специализированных московских психиатрических больницах в соответствии с международной классификацией). Обе группы были уравнены по возрасту и соотношению полов.

Полученные результаты исследований подтвердили предположение специалистов центра о нарушении функционирования ферментов метаболизма глутамата при шизофрении. Был сделан вывод о том, что, по-видимому, обнаруженные изменения уровней ферментов нарушают работу глутамат/глутаминового цикла между нейронами и глией и всей глутаматной системы мозга. Причем полученные результаты подтверждаются данными других исследовательских зарубежных групп: в ряде лабораторий обнаружено, что в мозгу больных шизофренией изменяются уровни экспрессии генов, имеющих отношение к глутаматной системе, и изменяются количества многих ферментов, метаболизирующих глутамат.

В центре внимания – тромбоциты

Исследования, проведенные на аутопсийном мозге, безусловно, оказывают помощь в понимании механизмов развития заболевания. Однако с практической точки зрения (для разработки диагностических и прогностических тестов) представляет интерес проведение прижизненных обследований больных. Именно поэтому особое внимание исследователей направлено на поиск системных биохимических нарушений, происходящих не только в мозгу, но и в элементах периферической крови (тромбоцитах). Из литературы известно, что тромбоциты, выделенные из крови человека, являются удовлетворительной моделью, отражающей процессы, происходящие в нервной ткани. С практической точки зрения важно, что в тромбоцитах обнаружены некоторые компоненты (рецепторы, переносчики и ферменты) различных нейромедиаторных систем, в том числе глутаматной.

- В тромбоцитах нам удалось обнаружить ферменты метаболизма глутамата - глутаматдегидрогеназу (ГДГ) и белок, подобный глутаминсинтетазе (ГСПБ), - рассказывает Г.Бурбаева. - Количества этих ферментов определялись в тромбоцитах больных хронической шизофренией и у пациентов контрольной группы, уравненных по возрасту и числу представителей каждого пола.

Ученые обнаружили, что количество ГСПБ в тромбоцитах хронических больных шизофренией до начала курса лечения оказалось статистически достоверно выше, чем в контрольной группе, а у белка ГДГ была обнаружена тенденция к повышению. Специалисты наблюдали большой разброс данных для обоих белков в группе больных шизофренией по сравнению с контрольной группой: максимальные значения вчетверо выше, а минимальные -втрое ниже. Такой факт сотрудники лаборатории профессора Г.Бурбаевой связали с данными о высокой вариабельности активности глутматной системы при шизофрении.

Проводимые работы поставили перед исследователями вопрос: изменяется ли количество ферментов глутаматного метаболизма в тромбоцитах при лечении хронических больных атипичным нейролептиком оланзапином? Известно, что оланзапин модулирует концентрации глутамата в мозгу и крови, и, возможно, это происходит вследствие его влияния на метаболизм глутамата.

В свое исследование ученые включили 60 больных с хронической шизофренией. Курс лечения оланзапином продолжался 28 недель (первые 8 недель проходили в интенсивной «острой» фазе, и 20 недель - в поддерживающей). Количество ферментов ГСПБ и ГДГ измерялось в тромбоцитах каждого больного до и после каждой фазы лечения.

Оказалось, что лечение оланзапином вызывает изменения количества ГСПБ и ГДГ, причем в подгруппе пациентов с высоким уровнем этих ферментов происходит его снижение, хотя и не достигающее контрольных значений. Было отмечено также уменьшение вариабельности уровней исследуемых ферментов в группе в целом. Более того, количество ГСПБ, измеренное в тромбоцитах до лечения, помогает предсказать исход: чем выше уровень ГСПБ у хронических больных до применения антипсихотика, тем быстрее наступает улучшение в ходе лечения оланзапином.
 
Был проведен мониторинг количества ферментов ГСПБ и ГДГ в тромбоцитах больных шизофренией с первым психотическим эпизодом до и после лечения типичным нейролептиком галоперидолом, а также атипичным - клозапином. Для этой группы больных высокий уровень белка ГСПБ, как подтвердили исследования, может служить предиктором вероятности того, что у больного наступит улучшение негативной симптоматики под действием лечения. И наоборот, низкий уровень ГСПБ указывает на неблагоприятный исход с точки зрения негативной симптоматики.

- Полученные нами результаты служат основанием для изучения данных ферментов в качестве прижизненных маркеров, которые отражают статус глутаматной системы у больных шизофренией, - говорит профессор Г.Бурбаева. - Мы полагаем, что дальнейшие исследования метаболизма глутамата, его изменений при психических патологиях, понимание роли глутаматной системы в их патогенезе должны привести к появлению новых подходов к лечению психических заболеваний. Можно предположить, что ГСПБ является одним из кандидатов на роль биологического маркера при шизофрении. Безусловно, для доказательства этого предположения необходимы дальнейшие исследования, направленные на разработку тестов, с помощью которых можно было бы выявить пациентов с высоким риском заболевания, а также больных на ранних стадиях болезни, дать прогноз и оценить эффективность терапии.

Хотела бы подчеркнуть, что такие тесты могут быть полезными и в прогнозе течения и исхода других заболеваний, в патогенезе которых существенная роль принадлежит глутаматергической системе (болезни Альцгеймера, Паркинсона, различные виды эпилепсии и неврологические расстройства).

Особенно Гульнур Шингожиевна отмечает перспективность исследования этих маркеров в качестве прогностических параметров на ранних стадиях болезни Альцгеймера, поскольку удалось обнаружить в мозгу таких больных количественные изменения ферментов метаболизма глутамата. Причем, что важно, подобные изменения при болезни Альцгеймера происходят в большей степени, чем при шизофрении.

Долгий путь к идеальному антипсихотику

Ученые ожидают, что дальнейшее изучение ферментов ГСПБ и ГДГ при психических патологиях позволит оценить важность этих ферментов не только в качестве маркеров функционирования глутаматной системы, но и в качестве прогностических параметров эффективности терапии (особенно если мишенью является глутаматная система, как в случае с оланзапином). В перспективе, по мнению исследователей НЦПЗ РАМН, такого рода маркеры можно использовать для выборки определенной группы больных, для которых терапия, направленная на глутаматную систему, окажется наиболее эффективной.

Мощные финансовые вложения последних десятилетий позволили реализовать на международном уровне программу «геном человека» и расшифровать последовательности генов. Однако регуляция уровней экспрессии генов еще не изучена. В настоящее время на первый план выходит расшифровка принципов работы генома, и одним из современных подходов к решению проблемы служит протеомный анализ - изучение количества всех белков, присутствующих в тех или иных тканях в зависимости от их функционального состояния (норма - патология).

Современное представление о биологических основах шизофрении позволяет предположить, что она связана не с одним конкретным геном, мутацией в нем и измененным белком, а, вероятно, является следствием изменения количественных соотношений различных ферментов и других белков, то есть изменения регуляции экспрессии ряда генов.

Специалисты Научного центра психического здоровья РАМН убеждены: если до конца будут поняты биохимические основы развития шизофрении и ее клинических симптомов, то, возможно, удастся избежать этого заболевания в будущем, или, во всяком случае, уменьшить влияние шизофрении на качество жизни человека. Чем больше медицина будет знать о роли нейромедиаторов в патогенезе заболевания, тем больше появится шансов создать препараты, эффективно воздействующие на их метаболизм.

Для лечения шизофрении до настоящего времени используются классические (типичные) антипсихотики (нейролептики). Они помогают ослабить симптомы заболевания и уменьшают прогрессирование патологии, но имеют серьезные побочные эффекты, что зачастую служит причиной отказа больных от продолжения терапии. Новое поколение антипсихотических средств - так называемые атипичные антипсихотики, к которым относится вышеуказанный оланзапин, безусловно, лучше переносятся и имеют значительно меньше побочных эффектов. Они обладают иным рецепторным профилем по сравнению с типичными нейролептиками. Механизм действия всех известных нейролептиков-антипсихотиков реализуется, как правило, через различные рецепторы. В то же время лекарства, действие которых направлено на переносчики нейромедиаторов, немногочисленны и применяются в основном для купирования судорожных приступов при эпилепсии. Только некоторые (к примеру, ламотриджин) начинают находить применение при шизофрении. Так же мало препаратов, действующих на ферменты метаболизма нейромедиаторов. Это лишь ингибиторы моноаминоксидазы, которые применяются при депрессивных расстройствах.

Возможно, исследования метаболизма нейромедиаторов (в частности, глутамата) при шизофрении приведут к разработке нового типа антипсихотиков, корректирующих метаболизм нейромедиаторов через воздействие на ферменты. В разработке новых лекарственных средств большую роль играют животные модели, способные моделировать патологические процессы в мозгу при шизофрении. И наверное, пройдет еще очень много времени, прежде чем мировая наука приблизится к созданию идеального антипсихотического препарата.

Шизофрения настолько полиморфна по симптоматике и течению, что ученые рассматривают ее как совокупность различных патологий. Как утверждают клиницисты, в практической деятельности очень важно определиться с выбором оптимальной терапии заранее, еще до начала лечения. Расширение знаний о нейрохимических механизмах и открытие периферических маркеров действия различных биохимических систем позволит специалистам более прицельно выявлять метаболические нарушения и производить выбор препаратов, обладающих наибольшей эффективностью и наименьшим количеством побочных эффектов.

Татьяна КУЗИВ, корр. «МГ».