Гены и диабет

Накануне 10-летнего юбилея первого прочтения генома человека в Нью-Йорке вышла книга Кевина Дэвиса, озаглавленная «Геном за 1000 долларов: революция в секвенировании ДНК и новая эра персонализированной медицины». Автор рассказывает об успехах создания машин, читающих геном за месяц и за какие-то десятки тысяч долларов (первое прочтение обошлось в 3 млрд долл. и потребовало 13 лет напряженнейшей работы большого коллектива ученых в нескольких странах мира). Но на фоне несомненных успехов молекулярных биологов простые налогоплательщики всё чаще задаются вопросом, каким образом защитить банки данных того или иного человека и в то же время сохранить их доступность для дальнейших геномных исследований.

Сотрудники Калифорнийского университета в Сан-Диего (США), проводя геномные исследования, обнаружили в «пустынной» области короткого плеча 9-й хромосомы (9р21) варианты, или полиморфизмы одиночных нуклеотидов, ассоциируемые с болезнью коронарных сосудов (САD – coronary artery disease) и сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Можно напомнить, что полиморфизмы представляют собой вариации букв генетического кода, которые не «отражаются» в изменении аминокислот в протеинах. В этом открытии нет ничего удивительного, поскольку при наличии статистики могут выявиться самые разные связи между заболеваниями с вроде бы разной этиологией. Но эти общие соображения не подкрепляются данными относительно молекулярной связи полиморфизма генов и диабета.

В Сан-Диего выяснили, что нуклеотидные варианты находятся в энхансерах генов. Участки ДНК со столь необычным названием «подхлестывают» активность генов, которые могут находиться в других хромосомах. Изменения порядка букв в энхансерах приводит к нарушению развития лимфобластов, из которых развиваются затем лимфоциты и клетки воспаления. Для развития данной линии иммунных клеток требуется, в свою очередь, циклинзависимая киназa (CDK – Cyclin-Dependent Kinase), представляющая собой фермент «кинирования» – переноса энергоемких фосфатных групп, присоединение которых регулирует активность важных белков. Напомним, что циклин является небольшим протеином, запускающим цикл клеточного размножения и деления, недаром мутации его гена были открыты поначалу в раковых клетках. Но одного циклина и его киназы явно недостаточно для подстегивания развития функциональных клеток, для этого необходим также и один из интерферонов, в частности IFN21. Интерфероны были открыты еще на заре вирусных исследований в начале 50-х. Первооткрыватели этого важного иммуномодулятора назвали его так за способность интерференции, или «вмешательства» в развитие вирусов. За прошедшие более чем полвека были выделены гены самых разных классов интерферонов, ампулы которых теперь продаются в аптеках.

Особую известность приобрел интерферон-гамма, активно вмешивающийся в развитие эндотелиальных клеток сосудов (внутреннего клеточного слоя, выстилающего артерии и вены изнутри). Действие интерферона этого класса приводит к изменению структуры хроматина, то есть комплекса протеинов и ДНК, приводя тем самым к активации разных генов-мишеней. При этом затрагиваются и гены, отвечающие за комплекс реакций воспаления, что и предопределяет воспалительное поражение сосудов сердечной мышцы и клеточных комплексов, вырабатывающих белковый гормон лептин. Его название произведено от греческого «лептос» – изящество, тонкость и красота. Мутации генов лептина и его протеинового рецептора, встроенного в мембрану клеток, ведет к инсулиновой толерантности – нечувствительности клеток к повышению уровня глюкозы в крови. При этом не помогает справиться с проблемой и инсулин, что ведет к СД 2-го типа, которым страдает до 90% всех болеющих диабетом.

Открытию двух типов СД около четверти века. За это время удалось разобраться в воспалительном аутоиммунном характере СД 1-го типа, при котором Т-лимфоциты атакуют собственные мутантные клетки, вырабатывающие гормон, в результате чего те гибнут. Также относительно давно раскрыта воспалительная природа атеросклероза, бляшки при котором образуются в результате аномальной реакции мутантных макрофагов. Затем дошла очередь и до воспалительного эндоваскулита коронарных сосудов (САD), механизм которого тесно связан с аномалией функционирования гена, вернее энхансера гена интерферонагамма. И нужно отдать должное генетикам, выявившим молекулярную связь с заболеванием, которое раньше считалось сугубо эндокринологическим.

Сами ученые считают, что им удалось доказать полезность геномного подхода в ассоциативных исследованиях, позволяющих осознанно определять направление дальнейших поисков в выявлении этиологических механизмов развития заболеваний. Ведь там, где есть истинное понимание процессов, легче искать средства если не предупреждения, то хотя бы действенной и быстрой помощи.

Игорь ЛАЛАЯНЦ, кандидат биологических наук.
По материалам Nature.