Гадание на геноме

Предыдущая наша встреча с директором НИИ физико-химической медицины ФМБА России академиком РАМН Валерием СЕРГИЕНКО состоялась более двух лет назад. Основной темой той беседы стало знаменательное событие: впервые в России была расшифрована полная последовательность генома микроорганизма – дело, ранее совершенно немыслимое. Во Всемирной базе данных в GenBank под номером 000896 была зарегистрирована последовательность нукле-отидов хромосом с ее детальной аннотацией Acholeplasma laidlawii, которая обнаруживается в твердых средах, компосте, клеточных культурах, таких как клетки тканей человека и некоторых видов животных.

А в нынешнюю встречу нас интересовали вопросы: на каких рубежах находится институт, обладающий, пожалуй, самым современным и дорогостоящим исследовательским оборудованием в стране, какие темы наиболее близки к завершенному научному результату и многие другие. Вот с чего начал свой рассказ Валерий Иванович:
 

– Хочу начать с наших разработок в области предиктивной медицины. Это новое направление на самом деле возродилось на основе старого постулата, который и сейчас продолжает считаться лозунгом российской медицины – что лечить надо не болезнь, а больного. Прибавьте к этому профилактическую медицину – и появляется медицина персонифицированная, предсказательная. Практически все болезни за всю эволюцию человека нашли отражение в его геноме в виде незначительных вариаций, называемых полиморфизмами. Изучая эти полиморфизмы, мы делаем попытки предсказать возможность развития заболевания конкретно у того или иного индивидуума.

На сегодняшний день описаны миллионы точечных полиморфизмов, многие из которых ассоциированы с болезнями человека. Их комбинации формируют индивидуальный генотип, который и является предметом нашего исследования. Например, предрасположенность к сердечно-сосудистым, онкологическим заболеваниям есть у человека уже при рождении, а в сочетании с внешними факторами она приводит к конкретной болезни. Такие сочетания, в частности, обнаружены при заболеваниях свертывающей системы крови, при повышенной чувствительности к целому ряду лекарственных веществ, что привело к появлению нового направления фармакогенетики, изучающей реакцию человека на тот или иной препарат.

Например, стандартная доза варфарина у одного пациента после операции вызывает тромбоз – тогда врачи разводят руками, говоря «не докапали», а у другого больного – кровотечение («перелили»). На самом деле такие проблемы решаются достаточно просто: проводится один анализ, на основании результатов которого определяется точная дозировка этого препарата. Сейчас мы имеем клинический опыт решения уже не только подобных экстренных задач, но и планового обследования, предотвращения нежелательных осложнений. Мы можем проводить исследования в отношении других препаратов. Иной вопрос, что такие анализы проводятся сейчас лишь в ряде научных центров и клиник – в Москве, С.-Петербурге, Новосибирске, Казани и нескольких других городах.

– Валерий Иванович, о «нафаршированности» аппаратурой вашего НИИ мы наслышаны. Что способна исследовать современная техника?

– В нашем институте сосредоточена вся необходимая аппаратная «линейка» для системных исследований человека и других живых объектов. Мы отличаемся от других научных центров не только уникальностью, но и производительностью. В настоящее время генетические исследования подразумевают не только исследование генома, но и изучение протеома, транс-криптома и метаболома.

Для исследования каждого из «омов» в человеческом организме необходима определенная комбинация приборов и, что самое главное, строгие преаналитические регламенты. Наша «линейка», включающая всевозможные секвенаторы, масс-спектрометры и т.д., универсальна.

– Но насколько это оборудование может служить населению? Или речь идет только об обследовании избранных?

– Производительность имеющейся у нас техники достаточна для того, чтобы обеспечить всё население России. Скорость проведения персонального геномного анализа – сутки, максимум неделя. При его относительной дороговизне у этого исследования есть очевидное преимущество: оно делается один раз в жизни. Даже если вы выполнили его у новорожденного – далее все показатели останутся неизменными. Образец ДНК будет храниться в банке данных, в жидком азоте сколь угодно долго, можно при необходимости возвращаться к единожды взятому образцу, а можно использовать компьютерные данные – они закодированы, зашифрованы. Упрощенно само исследование, происходит это так: врач-специалист смотрит снипы, то есть сочетания единичных полиморфизмов обследуемого. Все снипы разнесены по патологиям, нозологиям, например, есть снипы, отвечающие за патологию дыхательной системы. Их сравнивают с эталонами относительной нормы. Предсказательная, предиктив-ная медицина приведет нас к тому, что мы будем брать капельку крови у новорожденного, проводить анализ и хранить ее в банке данных. Можно будет рекомендовать новому члену общества определенный образ жизни, питания. Кому-то капуста, а кому-то морковка – это заложено в каждом из нас. Можно будет шире осуществлять индивидуальный подбор и дозировку лекарственных средств. Развитие медицинской науки позволит в ряде случаев использовать и генотерапевтические подходы. Генотерапевтических протоколов по всему миру пока не так много, но их становится всё больше. Эта работа начинает проводиться и у нас.

– Какие вопросы может задать лечащий врач пациента генетику, который ему помогает при проведении диагностики и лечения?

– Например, следующие: есть ли смысл назначать тот или иной препарат больному, есть ли предрасположенность к тому или иному заболеванию, как проводить в отношении этого заболевания профилактические меры и какие предпринимать активные меры?

– Вы занимаетесь таким интересным разделом, как спортивная медицина, помогаете готовить лучших спортсменов страны…

– Руководство ФМБА России поручило нам вести некоторые вопросы сопровождения спорта высоких достижений. Более конкретно: мы можем, например, еще в детстве определить по участкам генов, ответственных за развитие мускулатуры, как будут развиваться, сокращаться мышцы в будущем. Предположим, родители хотят привести ребенка в школу спортивного мастерства – теннисную или легкоатлетическую. Мы на основании анализа делаем вывод: как бы он не тренировался, ни в том ни в другом виде спорта перспектив у него нет. Зато если бы он начнет заниматься тяжелой атлетикой, то может достичь серьезных результатов. Скорость реакции, предрасположенность к индивидуальным или игровым видам спорта, психологическая устойчивость – всё это отражается в геноме. Сейчас нами проводится большая предварительная работа, накопление генетического материала ведущих спортсменов, входящих в сборные России. Собрано более тысячи таких образцов, и хочу сказать, что мы обнаружили у двух наших известных мастеров предрасположенность к тромбозу. А это значит, что в любой момент игры у них может наступить тромбоз, последует смерть. Все мы знаем примеры трагедий на хоккейных или футбольных площадках. Если бы у тех спортсменов был исследован геном, можно было бы предсказать печальный исход, ввести перед игрой профилактические средства, координировать экстремальные тренировочные нагрузки и т.д. Примерно те же задачи можно ставить в отношении профессиональной пригодности, например, транспортных работников, авиадиспетчеров. Их отбирают по психологическим тестам, но имеет смысл добавить к ним и генетическое обследование.

– Как продвигаются работы по гранту Министерства образования и науки РФ по созданию генотерапевтической конструкции для борьбы с внутриклеточными инфекциями?

– Это очень актуальная проблема. Если взять микоплазму – внутриклеточного паразита, то диагностируется он хорошо, а средств борьбы с ним нет. Этот организм сидит внутри клетки и защищен собственной клеткой. Но в нашем распоряжении есть вектор, который позволяет доставить генетическую конструкцию внутрь этой клетки. И, войдя в нее, направленный нами ген мелиттина сталкивается с микоплазмой, после чего сама клетка начинает продуцировать мелиттин – яд, поражающий и приводящий ми-коплазму к гибели. При этом ге-нотерапевтическая конструкция построена таким образом, что яд выделяется только в клетках, пораженных микоплазмой.

Полигон для этих испытаний нам предоставили в Венгрии, где, как и во всем мире, цыплята страдают от микоплазменной пневмонии, а птицеводство несет значительный урон. Эффективность от аэрозольного введения нашей конструкции цыплятам достигла сейчас 60%. Подобные испытания мы проводили и на крысах. Впрочем, эта научная программа потребует времени, а на результат  мы планируем выйти примерно через 3 года.

– Мы знаем, что вы ищите пути борьбы и с другими инфекциями…

– Огромной проблемой для нашего общества стал в последние годы туберкулез. Несмотря на все современные антибактериальные схемы, появились мультирезистентные штаммы палочки Коха, суперустойчивые ко всем лекарственным препаратам. Но эта устойчивость откуда-то берется? Поэтому мы не занимаемся поиском новых лекарственных препаратов, которые будут бороться с этими устойчивыми штаммами, а пытаемся расшифровать механизм лекарственной устойчивости, учимся отслеживать дрейф этой устойчивости в популяции туберкулезной микобактерии, существующей в нашей стране. Мы уже проделали предварительную работу, собрав штаммы больных из разных регионов и выполнили их типирование. До сих пор наша страна в этом отношении была белым пятном.

С помощью методов фармакогенетики мы научились предсказывать, к каким антибиотикам будет устойчива, а к каким нет наша российская микобактерия, например, через 5 лет. В соответствии с этим сможет логично меняться закупочная политика в отношении лекарственных препаратов: покупать надо не то, что предлагают на рынке, а то, что эффективно. Эти результаты хорошо укладываются в Географическую информационную систему (ГИС). Ее платформа разработана для многих, не только медицинских целей. Но мы, работая совместно с учеными из новосибирского Академгородка, предложили использовать ГИС для принятия управленческих решений в здравоохранении. В ГИС закладываются все сведения, какие только существуют, начиная от содержания тяжелых металлов в почве до пенсионного обеспечения, распространенности заболеваний и т.д. С помощью математических вычислений все эти данные обрабатываются, просчитываются и задаются в виде неких трендов. В результате мы можем сказать, в каких районах страны будет ухудшаться здоровье населения или в каком направлении будут распространяться микобак-терии. В соответствии с этой информацией надо будет принимать взвешенные решения на той или иной территории, и они не должны зависеть от сиюминутной политики, неожиданно «свалившихся» денег и т.д.

Беседу вел
Альберт ХИСАМОВ,
корр. "МГ"