Болезнь Уиппла

Хотя болезнь Уиппла была впервые описана в 1907 г., возбудителя - Tropheryma whipplei удалось выделить почти сто лет спустя - в 2000 г. В начале XXI века произошло два важных события - амплификация 16S-рибосомальной РНК возбудителя посредством ПЦР-методики и выделение клеточной культуры T.whipplei. Название Tropheryma образовано от греческого trophy (пища) и eryma (барьер), так как при этой болезни наблюдался синдром мальабсорбции. Успешное выделение и культивирование бактерии позволило определить последовательности в его геноме, что сделало возможным установить его чувствительность к антибактериальным препаратам.

Болезнь Уиппла считается редкой, хотя точная распространенность ее пока неизвестна. К настоящему времени были диагностированы только порядка тысячи случаев заболевания. Встречается оно во всех возрастных группах, чаще у белых людей среднего возраста.

В продромальной стадии болезни отмечаются признаки хронического неспецифического артрита и артралгии. В стабильной стадии - потеря веса, диарея и признаки поражения многих органов. Переход продромальной стадии в стабильную занимает около 6 лет.

Примерно у 15% больных отсутствуют классические симптомы. Требуется дифференциальная диагностика со многими патологическими состояниями: ревматические болезни, синдром мальабсорбции (целиакия), саркоидоз, лимфома, болезнь Аддисона, диффузные болезни соединительной ткани, различные неврологические заболевания. В некоторых случаях при отсутствии классических симптомов болезни диагноз ставился на основании типичных гистологических изменений в биоптатах тонкой кишки.

Без лечения болезнь имеет неизбежный фатальный исход. Даже при специфической анти-биотикотерапии клинически определяемый рецидив отмечается в 2-33% случаев в течение первых 5 лет. Рецидивы обычно характеризуются неврологической симптоматикой.

Клиническая картина

Наиболее частыми симптомами являются похудение и диарея. Кишечные кровотечения имеют место у 30% больных. Могут присутствовать абдоминальная боль, гепатоспленомегалия, гепатит. Асцит отмечен в 5% случаев. Наиболее часто - у 65-90% больных - происходит поражение суставов в виде интермиттирующей мигрирующей артралгии или артрита. Чаще это полиартриты. Однако о болезни Уиппла следует думать и в тех случаях, когда наблюдается олигоартрит, а также необъяснимый интермиттирующий полиартрит даже при отсутствии симптомов со стороны пищеварительного тракта. Менее часто наблюдается хронический серонегативный полиартрит, который, если сопровождается деструкцией, трудноотличим от ревматоидного артрита. Помимо поражения суставов могут быть отмечены миалгия скелетных мышц или спазм их.

Неврологические симптомы отмечены в 6-63% случаев. Но при аутопсии признаки поражения центральной нервной системы находят намного чаще (90%). Когнитивные нарушения и деменция были выявлены почти у половины больных с неврологическими нарушениями. Среди этих же больных также у половины наблюдались супрануклеарная офтальмоплегия, миоклонус. О поражении гипоталамуса свидетельствовали полидипсия, гиперфагия, отклонения в либидо, нарушения сна, которые отмечались у каждого третьего больного с неврологическими симптомами. Нарушения двигательной мускулатуры глаз патогномоничны для болезни Уиппла. Наиболее частым офтальмологическим поражением является передний или задний увеит, особенно хронический и билатеральный.

Прогноз при наличии симптомов со стороны ЦНС остается до сих пор плохим. Более 25% таких больных умирают в первые 4 года от начала болезни.

Частота поражения сердца колеблется в широких пределах (17-55%). Однако на аутопсии поражения перикарда, миокарда или эндокарда были найдены в 79% случаев. Миокардит проявлялся сердечной недостаточностью или внезапной смертью.

Поражения легких имеют место у 30-40% больных. Это инфильтрации в легких, плевральный выпот, гранулематозная медиастинальная лимфаденопатия.

Неказеозная эпителиоидно или гигантоклеточная гранулема, более часто лимфонодулярная гранулема были выявлены у 9% больных. Поражение абдоминальных, особенно мезентериальных лимфатических узлов не является редкостью, но периферическая лимфаденопатия наблюдалась редко.

Разнообразные изменения кожи, например меланодерма, ранее классический симптом болезни Уиппла, теперь, при ранней диагностике, наблюдается редко. Поражения почек наблюдаются только в поздних стадиях
 
болезни. Другие патологические состояния - гипотиреоидизм, эпидидимит или орхит отмечены в редких наблюдениях классической болезни Уиппла.

Возможно бессимптомное носительство при обсуждаемой болезни. Однако относительно частоты выделения T.whipplei в биоптате из двенадцатиперстной кишки, слюне, стуле или крови у здоровых людей данные противоречивы. В некоторых случаях с помощью ПЦР возбудитель был выявлен у лиц без признаков болезни Уиппла.

Возбудитель достаточно широко распространен в окружающей среде, но источник и пути передачи точно не установлены. Имеются сообщения о наличии ассоциации между болезнью Уиппла и Giardialamblia. Поскольку G.lam blia также присутствует в окружающей среде, полагают, что оба микроорганизма имеют одну и ту же экологическую нишу. Вследствие этого считают, что заражение T.whipplei происходит фекально-оральным путем.

Посредством геномного анализа возбудитель был выделен из спинномозговой жидкости, крови, синовиальной жидкости, лимфатических узлов, клапанов сердца, скелетных мышц и стула.

Диагноз

В анализе крови отмечается наличие нескольких неспецифических признаков. До начала лечения отмечаются появление белков острой фазы, анемия, лейкоцитоз, тромбоцитоз, возможна эозинофилия. В копрологическом анализе - признаки мальабсорбции. При эндоскопическом исследовании отмечают бледную, с желтоватым оттенком ворсинчатую слизистую оболочку постбульбурной части двенадцатиперстной и тощей кишки. При электронной микроскопии могут быть выявлены возбудители, стенка клетки которых характеризуется трехслойностью. Однако классическим способом диагностики болезни Уиппла является PAS-реакция биоптатов тонкой кишки, которая при световой микроскопии выявляет окрашенные фуксином макрофаги lamina propria. Биоптаты следует брать из разных мест, поскольку изменения могут быть как фокальными, так и рассеянными. Однако следует помнить, что положительная PAS-реакция может отмечаться и у больных, инфицированных Мусоbacterium avium. Окраска препаратов по Цилю-Нильсену может быть использована для дифференциальной диагностики: она положительна у инфицированных М.avium и отрицательна у пациентов с болезнью Уиппла. Иммуногистоцитохимическая методика может быть использована для выявления антител к T.whipplei в различных тканях и жидкостях организма, что позволяет визуально определять возбудителя. Эта методика более чувствительна и специфична, чем PAS-реакция. В настоящее время стратегией диагностики болезни Уиппла является параллельное исследование с помощью как PAS-реакции, так и ПЦР.

Лечение

Болезнь неизбежно заканчивалась летальным исходом до введения в практику антибиотиков. К сожалению, современные рекомендации по лечению не основаны на клинических исследованиях или определении чувствительности T.whipplei к различным антимикробным агентам. При применении тетрациклинов частота рецидивов после лечения составляла 28%, что расценивалось как хороший результат. В настоящее время стандартом лечения антибиотиками считаются препараты, которые проходят через гематоэнцефалический барьер, в частности триметоприм-сульфаметоксазол. Рекомендуется пероральный прием 160 мг триметоприма и 800 мг сульфаметоксазола 2 раза в день в течение 1 -2 лет. Этому курсу лечения должно предшествовать назначение стрептомицина 1 г/день вместе с пенициллином G 1,2 млн Е в день или цефтриаксоном по 2 г/ день в течение 2 недель. Однако клиническая эффективность этой стратегии лечения невелика и возможны рецидивы.

Плохой прогноз отмечен у больных с рецидивами неврологической симптоматики болезни Уиппла. При указанных рецидивах болезни показана терапия гамма-интерфероном.

Исследования in vitro показали эффективность таких антимикробных средств, как доксициклин и сульфаметоксазол, и отсутствие эффекта от триметоприма. В культуре клеток цефалоспорины (включая цефтриаксон) и флуорохинолоны оказались малоактивными. В стерильной среде цефтриаксон и левофлоксацин показали противомикробную активность. Наиболее эффективной in vitro оказалась комбинация доксициклина иощелачивающего агента - гидрохлорохина. Будет ли «работать» эта комбинация в клинике, пока неизвестно, хотя имеется положительный эффект у 4 больных (двое с классической картиной болезни Уиппла, и двое - с эндокардитом неустановленной этиологии).

Считается, что эта комбинация может быть использована и в клинике для эрадикации внутриклеточных микроорганизмов у больных с болезнью Уиппла, у которых нет неврологической симптоматики и отрицательный результат ПЦР спинномозговой жидкости. У больных с неврологическими симптомами предлагается добавлять к этой комбинации большие дозы сульфаметоксазола или сульфадиазина. Пока нет четко установленного маркера, который мог бы быть использован для определения длительности указанной терапии. По аналогии с другими хроническими инфекциями можно считать оправданным курс длительностью в 12-18 месяцев. Для подтверждения такой рекомендации требуются клинические испытания.

Предстоит установить источник инфекции T.whipplei и пути ее передачи, эпидемиологическое значение асимптомных носителей возбудителя. Важна также разработка методик определения антител к возбудителю, что позволит улучшить диагностику, снизить заболеваемость и, возможно, смертность от этой болезни.

Рудольф АРТАМОНОВ.
По материалам «New England
Journal of Medicine».