Иммунологические аспекты сахарного диабета

Иммуноэндокринология является сравнительно новой отраслью знаний, возникшей на границе эндокринологии и иммунологии. Предметом изучения иммуноэндокринологии являются:

1. Эндокринная регуляция иммуногенеза, механизмы развития осложнений как результата эндокринной патологии, имеющих иммунологическую природу.
2. Использование иммунологических методов диагностики эндокринных заболеваний.
3. Возможности лечения эндокринных заболеваний различными иммунотропными средствами с целью достижения иммунокоррекции.

Введение

В настоящее время накоплена масса доказательств взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем. На клетках иммунной системы существуют рецепторы к таким гормонам, как глюкокортикоиды, инсулин, СТГ, тестостерон, эстрадиол, бета-адренергические агенты, ацетилхолин, эндорфины и энкефалины. Принято считать, что глюкокортикоиды, андрогены и эстрогены, прогестерон подавляют иммунные реакции, а гормон роста, Т3, Т4, инсулин их стимулируют. В то же время в последние годы было показано, что направленность действия на иммунные реакции глюко-кортикостероидов (ГКС) может зависеть от концентрации последних: высокие концентрации оказывают иммунодепрессивное действие, а низкие - иммуностимулирующие.

Известно также, что многие иммунные реакции находятся под контролем гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. При этом показано увеличение синтеза ГКС под действием ИЛ-1. В то же время ГКС тормозят иммунный ответ, воздействуя, в частности, на продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2 иммунокомпетентны-ми клетками.

Сейчас очевидно, что такие эндокринные заболевания, как идиопатическая болезнь Аддисона, инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД), тиреоидит, диффузно-токсический зоб (ДТЗ), мультиэндокринная недостаточность (МЭН 1, МЭН 2) имеют аутоиммунный генез. Хотя первичная терапия этих нарушений заключается в замещении гормональной недостаточности в результате деструкции эндокринных органов, в настоящее время ведутся исследования по изучению генеза аутоиммунного процесса. Речь идет как о физиологической роли аутоантител, так и о механизмах аутоагрессии иммунной системы, приводящей к формированию аутоиммунных заболеваний. Есть надежда, что благодаря этому лечение будет развиваться по пути устранения самого аутоиммунного процесса с целью предупреждения дальнейшего разрушения эндокринной железы и сохранения ее нормальной функции.

Эндокринные заболевания стали прекрасной моделью для изучения патогенеза аутоиммунных заболеваний. В настоящее время выделяют преимущественно два возможных механизма развития аутоиммунного процесса. Первый заключается в экспрессии антигенов HLA 2-го класса на поверхности поврежденных клеток. Есть сообщение, что аутоиммунный процесс начинается с воспалительного процесса, возможно инфекционной природы, в эндокринном органе. Клетки, ответственные за воспаление в железе, продуцируют у-интерферон и другие цитокины, которые способствуют экспрессии HLA 2-го класса молекул на мембранах эндокринных клеток. После экспрессии молекул МНС 2-го класса эндокринная клетка может функционировать как антиген, представляющая клетка собственных клеточных протеинов, которые распознаются аутореактивными Т- и В-клетками. Это приводит к ферментной и оксидантной деструкции эндокринных клеток, что ведетк дальнейшему высвобождению клеточных протеинов и их процессингу антигенпредставляющими клетками, а значит, к сохранению аутоиммунного процесса.

Другим потенциально важным механизмом развития аутоиммунного процесса является феномен антигенной мимикрии. Влияние иммунных механизмов на эндокринную систему осуществляется следующим образом.

1. Иммунные реакции с гормонами, как ксеногенными, которые используются для  заместительной гормональной терапии (инсулин), так и аутологичными, которые могут вызвать
аллергические симптомы и/или привести к гормонорезистентности.

2. Выработка антител к рецепторам гормонов на клетках эндокринных органов (ТТГ-рецепторы на тироцитах) или периферической крови (рецепторы для инсулина).

3. Иммуноагрессия против эндокринного органа, что приводит, как правило, к соответствующим функциональным   сдвигам.   Возможна также стимуляция как результат нарушения иммунорегуляции. (ДТЗ-гипертиреоз, вызванный аутоантителами к ТТГ-рецепторам).

Интерпретация указанных ситуаций приобретает новое звучание после открытия идиотипических и антиидиотипических видов антител. Синтез антител к гормону (АТ1), например к инсулину, или антител, направленных против функционально значимых структур, приводит к накоплению идиотипических антител со специфичностью к данному гормону. Антиидиотип-АТ, то есть антитела против идиотипов антител (АТ2) имитируют функцию самого гормона, тем самым выполняют миссию гормоноподобных структур. С этим функциональным (но не химическим) сходством нередко связаны соответствующие функции. ATI peaгируют с гормоном и тем самым подавляют его активность. АТ2, напротив, сохраняют и поддерживают эффект гормона, например с ТТГ-подобной активностью. Антитела, направленные против функционально важных структур, обладают главным образом блокирующим эффектом.

Иммуногенез

К настоящему времени полностью доказана не только генетическая, но и патофизиологическая гетерогенность сахарного диабета. В иммунологическом аспекте привлекает внимание прежде всего ИЗСД. Сахарный диабет возникает в результате аутоиммунной деструкции бета-клеток, приводящей к абсолютному дефициту инсулина. Такие больные составляют 5-10% всех больных сахарным диабетом.

Иммунопатогенез ИЗСД, несмотря на достижения в области его изучения и колоссальные усилия специалистов различных отраслей медицины, по-прежнему остается не до конца ясным. Однако роль иммунной системы в деструкции бета-клеток сомнений не вызывает. В качестве первого доказательства аутоиммунного генеза заболевания можно указать на факты из «доинсулиновой эры». Так, у молодых людей, умерших от диабета, довольно часто (до 2/3 случаев) выявляли инфильтрацию лимфоцитами островков Лангерганса (так называемый инсулит). Относительно новые исследования показали, что речь идет преимущественно об активированных СО8+-клетках.
Следующим доказательством служит относительно частая комбинация диабета с другими заболеваниями, аутоиммунный генез которых подтвержден или предполагается (пернициозная анемия, миастения Грэвис, витилиго, тиреоидит Хашимото, диффузный токсический зоб, идиопатическая форма болезни Аддисона, полиэндокринопатии).

Кроме того, у больных ИЗСД, начиная со стадии латентно протекающего инсулита, а также в течение первых месяцев от манифестации заболевания, в крови обнаруживается вначале высокий, а затем постепенно снижающийся титр антител к различным компонентам островковых клеток. Антитела островков выявляются не только у больных ИЗСД, но и у родственников больных, причем наиболее часто у родственников, имеющих идентичные системы НLА. Доказано, что большинство этих антител обладают комплементзависимой цитотоксичностью, в связи с чем, вероятно, может вносить определенный вклад в деструкцию бета-клеток поджелудочной железы.
 
В настоящее время известны антитела к островковым клеткам (ICA-islet-cell antibodies), аутоантитела к инсулину и проинсулину (IAA-insulin autoantibodies) и антитела к глутаматде-карбоксилазе (GAD-glutamicacid decarboxilase autoantibodies). Указанные антитела относятся к иммуноглобулинам класса IgD. При диабете 1-го типа антитела класса IgM и IgD не обнаруживаются даже в случаях остро развившегося заболевания. Особого внимания заслуживают антитела к глутаматдекарбок-силазе, так как именно они, в отличие от IСА и IAA, ассоциировались непосредственно с риском развития ИЗСД и сравнительно редко определялись у лиц с другими аутоиммунными заболеваниями. Глутаматдекарбоксилаза - это фермент, катализирующий превращение глутамата в гамма-аминокапроновую кислоту (ГАМК). Данный факт подтверждается тем, что антитела к указанному антигену перекрестно реагировали с ГАМК-ергическими структурами ЦНС больных с редким неврологическим заболеванием. Таким образом, выделяют две изоформы у человека. Панкреатические островки экспрессируют GAD-65 с молекулярной массой 65 000 Мr. Синтез этого фермента кодируется геном, расположенным на 10-й хромосоме (островковая форма GAD). Мозговая форма GAD-67 экспрессируется ГАМК-ергическими клетками ЦНС, имеет молекулярную массу 67 000 Mr и кодируется геном, расположенным на 2-й хромосоме. Характерно, что 65% последовательных аминокислотных остатков молекул обеих изоформ GAD-65 и GAD-67 абсолютно идентичны. Следовательно, антитела, направленные против одной из изоформ, перекрестнореагируют с другой изоформой, что неоднократно подтверждалось в исследованиях in vivo и in vitro. Диагностическая ценность антител к GAD-65 как маркеров повышенного риска развития ИЗСД особенно возрастает, если учесть факт экспрессии данного антигена, прежде всего бета-клетками поджелудочной железы человека.

Таким образом, выявление антител к антигенам островковых клеток поджелудочной железы не только подтверждает иммунный генез заболевания, но и является диагностически важным иммунологическим маркером ИЗСД.
Нарушения клеточно-опосредованного иммунитета также позволяют отнести ИЗСД к аутоиммунным заболеваниям. Наблюдающиеся изменения соотношения между СD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами в сторону первых свидетельствуют об активности иммунного ответа и, возможно, о подавлении супрессивных механизмов. Значительно меняется функциональное состояние фагоцитарной функции нейтрофилов и макрофагов в сторону ее снижения. Этим объясняется атипичность течения всех инфекций у больных сахарным диабетом, особенно пневмоний, тяжесть которых часто обусловлена появлением антител к легочной ткани (т.е. аутоиммунным компонентом инфекции).

Однако одним из наиболее ярких подтверждений участия иммунной системы в развитии ИЗСД является высокая ассоциация этого заболевания с определенными генами системы MHC(MajorHistocompatibility Complex- главного комплекса тканевой совместимости), представленного у человека системой НLА (Нuman Leucocyte Antigen).

Гены МНС играют чрезвычайно важную роль в иммунном ответе. Прежде всего они кодируют специфические клеточные белки, представляющие любые антигены клеткам иммунной системы. Именно образующийся комплекс, состоящий из МНС-белка и антигена, представленный на клеточной мембране, и является основным триггерным фактором, который приводит к запуску каскада последовательных реакций, обеспечивающих адекватный иммунный ответ в подавляющем большинстве иммунологических реакций.
Главный комплекс гистосовместимости у человека располагается на коротком плече 6-й хромосомы. В зависимости от типа кодируемых белков и их роли в цикле иммунных реакций гены МНС разделены на два класса. Гены 1-го класса, включающего локусы А, В, С, кодируют белки, представленные на всех ядросодержащих клетках организма и являющиеся классическими трансплантационными антигенами. Гены 2-го класса и их локусы DR, DQ и DP ответственны за синтез белков, которые в нормальных условиях представлены лишь на иммунокомпетентных клетках.

Большинство исследователей считают, что рядом с генами HLAрасположен ген (Ir), специфически контролирующий иммунный ответ организма. Кроме того, в этом участке хромосомы, расположенном между локусами В и D, находятся гены, ответственные за синтез 2-го и 4-го компонентов комплемента, а также пропердина.

Однако, несмотря на полиморфизм генов этой системы, удалось выявить определенную закономерность наследования некоторых генов HLA у больных ИЗСД. Данное обстоятельство позволило рассматривать определенные HLA-антигены как специфические иммуногенетические маркеры ИЗСД.

Первые исследования позволили ассоциировать ИЗСД с гаплотипами HLA B8 и В15. Возможность развития ИЗСД в 2,5-3 раза выше у лиц с В8 (одновременное наличие В15 и В8 увеличивает риск заболевания в 8-9 раз) по сравнению с лицами, не имеющими указанных антигенов. Однако последующее изучение особенностей наследования генов HLA показало значительную ассоциацию этого типа сахарного диабета с генами, имеющими отношение к D- и DR-локусам. Так, у больных с ИЗСД с большей частотой по сравнению с контрольной группой здоровых выявлялись HLA-антигены Dw3, Dw4, DRw3, DRw4. Присутствие гаплотипов Dw3 и DRw3 увеличивало относительный риск заболеваемости сахарным диабетом в3,7 раза, Dw4/DRw4 - в4,9 раза, a Dw3/ DRw3 - в 9,4 раза.

В последние годы предрасположенность к развитию ИЗСД в большей степени связывают с локусом DQ, аллели которого наследуются сцепленно с аллелями DR, часто встречающимися при сахарном диабете 1 -го типа. Так, наиболее частыми считаются ассоциации HLA DR3, DQw2 и HLA DR4, DQw8.

Результаты исследования позволили выявить генетическую гетерогенность сахарного диабета и маркер ИЗСД. Однако вопрос о генетическом маркере нельзя считать полностью решенным, поскольку он должен выявляться у 90-100% пациентов, предрасположенных к диабету, и отсутствовать у здоровых. Трудности интерпретации «диабетогенных» HLA-фенотипов заключаются в том, что наряду с HLA-антигенами локусов В и D, часто встречающимися при диабете 1 -го типа, обнаружены HLA-антигены, обладающие протекторным действием, препятствующим возникновению диабета. Протекторными HLA-антигенами являются А3, В7, Dw2, DRw2.

Все вышеуказанное создает большие трудности в прогнозировании относительного риска развития сахарного диабета при различных вариантах HLA-фенотипа, включая его как «диабетогенные», так и протекторные варианты локусов HLA-антигенов.

В настоящее время накоплено множество фактических данных, позволяющих в общих чертах предположить механизм разрушения беталеток. Однако окончательного ответа на вопрос, почему и как начинается аутоиммунная атака на инсулинпродуцирующие клетки, нет. Существующие гипотетические модели иммунопатогенеза ИЗСД, несмотря на некоторые различия, на самом деле не противоречат друг другу, а скорее, по-разному расставляют акценты значимости описываемых процессов. Позицией, с которой согласны все без исключения исследователи, является генетическая предрасположенность к развитию именно сахарного диабета 1-го типа, подтверждающаяся определенным генотипом HLA.

Следующим этапом иммунопатогенеза, который также не вызывает споров, служит момент презентации макрофагами антигенов CD4+ Т-лимфоцитам - с последующим запуском каскада типичных иммунных реакций.

Существуют различные взгляды на природу антигена, являющегося триггерным фактором аутоиммунитета. Большинство авторов отдают предпочтение экзогенным факторам внешней среды (вирусы, белок говяжьего альбумина, химические агенты), попадающим в кровь и становящимся мишенью для клеток иммунной системы.

Особого внимания заслуживает именно вирусная инфекция. В настоящее время считается, что у животных развитию сахарного диабета способствуют вирус энцелофаломиокардита, Коксаки, менговирус 2-готипа, реовирус 1 -го и 2-го типов, вирус краснухи. У человека в патогенезе ИЗСД определенная роль отводится вирусу Коксаки ВЗ, В4, реовирусу 3-готипа, вирусу паротита, цитомегаловирусу и врожденной краснухе.

Роль вирусной инфекции в патогенезе диабета, вероятно, сводится с одной стороны, к прямому токсическому эффекту на мембрану бета-клеток, приводя к ее деструкции или изменению антигенных свойств мембраны, таким образом включая механизмы, осуществляющие аутоиммунные реакции и вызывая повреждение бета-клеток и инсулиновую недостаточность. С другой стороны, ряд вирусов обладает эффектом антигенной мимикрии. Так, например, было обнаружено, что антигенные детерминанты GAD-65, GAD-67 и фрагмента P2C чрезвычайно распространенного вируса Коксаки В4 имеют высокую степень сходства. Следовательно, антитела, направленные против этого вируса, перекрестно реагируют с указанными детерминантами на бета-клетках.

Другие исследователи высказываются в пользу антигена, исходящего первоначально из самой бета-клетки. Таким антигеном могут быть так называемые медленные вирусы, многие годы живущие в бета-клетках поджелудочной железы, или ее обычные цитоплазматические белки, эксперссирующиеся на мембране в комплексе с МНС-белками класса 2. Экспрессия HLA-антигенов класса 2 неиммунными клетками превращает последние в анти-генпрезентирующие и подвергает серьезной угрозе их существование. Причина аберрантной экспрессии МНС-белков класса 2 соматическими клетками до конца не ясна. Однако показано, что при длительной экспозиции in vitro бета-клеток с гамма-интерфероном такая экспрессия возможна. Применение йода в местах его эндемии сопровождается аналогичной экспрессией МНС-белков класса 2 на тиреоцитах, что приводит к увеличению числа больных аутоиммунным тиреоидитом в этих областях. Данный факт доказывает также роль факторов внешней среды в возникновении аберрантной экспрессии МНС-белков класса 2 на бета-клетках.

Рассмотрим вариант проникновения чужеродного антигена извне. Как указывалось выше, этот антиген захватывается макрофагами, подвергается обработке и презентируется на поверхности макрофага в комплексе с МНС-белками класса 2. Не исключено, что при наличии у больных ИЗСД определенных HLA-белков прочность связывания последних с чужеродным антигеном выше, а следовательно, увеличены время экспозиции антигена и вероятность его распознавания Т-хелпером.

Презентированный чужеродный антиген распознается Т-хелперами, имеющими специфический рецептор для одномоментного распознавания данного антигена и собственного комплекса HLA. Контакт рецептора Т-хел-пера с макрофагом приводит к их обоюдной стимуляции, результатом которой является продукция ими различных цитокинов. Так, активированный макрофаг продуцирует ИЛ-1 и TNF, аТ-хелперы - гамма-интерферон, ИЛ-2 и другие лимфокины, запускающие синтез высокоспецифических антител В-лимфоцитами к островковым бета-клеткам поджелудочной железы.

Как и любые соматические, бета-клетки обычно экспрессируют на своей мембране МНС-антигена класса 1. Вероятность того, что схожий с чужеродным собственный антиген будет презентирован на ее поверхности с комплексом МНС класса 1, очень высока. В таком случае он будет распознаваться цитотокси-ческими Т-лимфоцитами, уже сенсибилизированными к нему предыдущим контактом данного клона иммунных клеток со схожим чужеродным экзогенным антигеном. Следствием указанного контакта цитотоксического Т-лимфоцита с бета-клеткой будут его адгезия на мембране этой клетки и постепенный лизис последней. После гибели бета-клетки сам цитотоксический лимфоцит остается невредимым и повторяет 4-5 раз описанный процесс.

Выше указывалось, что экспозиция in vitro бета-клеток с гамма-интерфероном приводит к аберрантной экспрессии МНС-белков класса 2 на ее мембране, превращая данную соматическую клетку в антигенпрезентирующую. В условиях инсулита, когда панкреатические островки «нафаршированы» различными иммунокомпетентными клетками, находящимися в активированном состоянии, содержание гамма-интерферона в них очень высокое. Этого может быть вполне достаточно для экспрессии бета-клетками МНС-белков класса 2 и презентации все большего количества различных антигенов клетками иммунной системы. Кроме того, образующиеся мембранные дефекты на фоне лизинга бета-клеток служат «воротами», через которые в экстрацеллюлярное пространство устремляется большее количество различных клеточных белков, неизвестных иммунной системе. В частности, помимо обычных для бета-клеток белков, под воздействием ИЛ-1 усиливается синтез тех протеинов, которые в обычных условиях не продуцируются этими клетками. ИЛ-1, действуя на клеточное ядро, вызывает мощную дерепрессию многих генов. Только у грызунов под действием ИЛ-1 в бета-клетках дерепрессируется по меньшей мере более 46 генов, что сопровождается соответствующим синтезом и презентацией многих белков, неизвестных иммунной системе. К ним относятся различные белки теплового шока, протоонкогены и др. Это, в свою очередь, приводит к новому витку иммунной атаки и последующей гибели новых  бета-клеток.

В последние годы большое внимание в плане развития ИЗСД отводится ИЛ-1. Прежде всего, показано, что данный цитокин влияет на секрецию инсулина бета-клеткам и. Так, длительное воздействие ИЛ-1 на бета-клетки приводит к ингибированию секреции гормона посредством блокирования путей окисления глюкозы и, следовательно, к нарушению толерантности к глюкозе. Кроме того, ИЛ-1 оказывает мощное цитотоксическое действие на бета-клетки путем образования свободных радикалов. Учитывая доказанную in vitro повышенную чувствительность этих клеток (по сравнению с остальными клетками панкреатических островков) к действию свободных радикалов, самого этого фактора уже может быть достаточно для гибели бета-клеток. Кроме того, и это очень важно, под воздействием свободных радикалов многие нативные белки бета-клеток денатурируются, что однозначно придает им новые антигенные свойства и усиливает иммунную атаку. Исследования «in vitro» показали, что чувствительность бета-клеток к цитотоксическому действию ИЛ-1 прямо зависитотэнергетических процессов в этих клетках, синтеза ДНК и метаболической активности клеток. Одним словом, «отдыхающая» бета-клетка к действию данного цитокина более устойчива, чем активная. Вероятно, этим можно объяснить положительный эффект от инсу-линотерапии у пациентов на стадии латентно протекающего инсулита и интенсивной инсулинотерапии у больных с впервые выявленным ИЗСД.

В процессе деструкции бета-клеток не последнюю роль играют также NK-клетки, которые привлекаются в зону инсулита и оказывают выраженное цитотоксическое действие. Скопление в панкреатических островках плазматических клеток способствует продукции большого количества разнообразных аутоантител, многие из которых обладают комплементзависимой цитотоксичностью и, кроме маркерной роли, вероятно, вносят свой вклад в деструкцию бета-клеток.

Следует также отметить одну особенность бета-клеток, которая, без сомнения, имеет не последнее значение в описываемых процессах. Будучи оченьвысокоспециализированной, бета-клетка обладает крайне низкой регенераторной способностью. Не так давно был обнаружен ген регенерации бета-клеток (reg gene). Этот ген кодирует белок, молекула которого состоит из 165 аминокислотных остатков. В оптимальных условиях существования бета-клеток данный белок способствует их регенерации в течение 15-30 суток. Очевидно, что в условиях инсулита, когда большая часть бета-клеток разрушена, а оставшаяся функционирует в напряженном режиме, сроки регенерации неопределенно возрастают.

Таким образом, в зависимости от инициирующего фактора и начальных механизмов развития диабета выделают следующие иммунологические варианты ИЗСД (по L.Goger): тип IA и тип IB.

Тип IA связывают с дефектом противовирусного иммунитета, поэтому называют вирусиндуцированным. Этот тип диабета не сочетается с аутоиммунными поражениями других эндокринных органов. Одинаково часто встречается как у мужчин, так и у женщин. Для вирусиндуцированного диабета характерно лишь кратковременное образование антител к антигенам островков поджелудочной железы, которые, как правило, исчезают в течение года. У этих больных выявляются антигены системы HLA: B15, DRw4, Dw4, DR4 и дополнительные аллели Cw3. Характерной особенностью этих больных является повышенная наклонность к образованию антител к экзогенному инсулину.

Тип IB рассматривается как проявление аутосомного заболевания, что подтверждается частым сочетанием диабета с другими аутоиммунными эндокринными и неэндокринными заболеваниями. Циркулирующие антитела обнаруживаются до выявления клинического диабета и присутствуют в крови больных в течение почти всего периода болезни. Этот тип диабета сочетается с антигенами системы HLA: B8, DR, DRw3, Dw3. Развивается в любом возрасте и чаще у лиц женского пола.

В последние годы показано наличие еще одной - медленно прогрессирующей формы сахарного диабета 1 -го типа, которая характеризуется медленным развитием инсулиновой недостаточности. Больные, страдающие этой формой, в течение 1 -3 лет могут соблюдать диету и применять пероральные сахароснижающие препараты, что позволяет компенсировать нарушение углеводного обмена. Однако в последующем возникает резистентность к этим препаратам, и для компенсации нарушения углеводного обмена больных переводят на инсулинотерапию. У таких больных в течение всего заболевания в сыворотке крови выявляются антитела к антигенам островков поджелудочной железы и отмечается прогрессивное снижение остаточной секреции.

Суммируя вышеизложенное, в развитии ИЗСД выделяют 6 стадий (по G.Eisenbarch), медленно прогрессирующих и переходящих одна в другую:

1) генетическая предрасположенность;
2) триггерование, или инициация, иммунных процессов;
3) стадия активных иммунологических процессов;
4) прогрессивное снижение первой фазы секреции инсулина, стимулированной внутривенным введением глюкозы;
5) клинически явный, или манифестный, диабет;
6) полная деструкция бета-клеток.

Иммунотерапия

Многочисленные попытки лечения иммуно-супрессорами больных с впервые выявленным ИЗСД, к сожалению, не увенчались успехом минимум по двум причинам. Прежде всего, применяемые иммуносупрессивные средства неспецифичны, то есть подавляют иммунитет не избирательно, а вообще. Кроме того, применяемые иммуносупрессоры, такие как циклоспорин, азатиоприн, глюкокортикоиды, обладают еще и другим спектром побочных действий. Так, циклоспорин А и В оказывают выраженное нефро- и гепатотоксическое действие, что делает их длительное применение при ИЗСД особенно проблематичным. Даже в случае гипотетического успеха на фоне применения этих неспецифичных иммуносупрессоров остается неразрешенной вторая, очень важная проблема - отсутствие необходимого количества функционирующих бета-клеток, продуцирующих достаточное количество инсулина.

Применение циклоспорина А у лиц с впервые выявленным заболеванием увеличивало в2разачастоту клинических ремиссий по сравнению с таковой у больных, получающих только инсулинотерапию (соответственно 20 и 10%). Это значит, что у остальных больных (80%), несмотря на применение циклоспорина, клиническая ремиссия не наступала. Другие исследователи наблюдали более высокий процент ремиссии заболевания в течение 1-го года лечения. Однако, несмотря на различие в количестве больных, у которых была достигнута ремиссия на фоне применения циклоспорина по сравнению с этим показателем у пациентов, получавших традиционную инсулинотерапию, существенных различий в уровне остаточной секреции инсулина не было.

После отмены циклоспорина его эффект быстро исчезал. Таким образом, изложенные факты указывают на крайне незначительный эффект циклоспорина при лечении заболевания в самом начале процесса. Учитывая побочные эффекты данного иммуносупрессора, назначение его широкому кругу больных, а тем более детям на данном этапе терапевтических возможностей, кажется неоправданным. Кроме того, исходно нарушенная фагоцитарная функция нейтрофилов еще в большей мере угнетается, что приводит к обострениям хронических очагов инфекции, рецидивирующему фурункулезу и другим тяжелым осложнениям.

В этой связи большой интерес представляют те фармацевтические средства, которые могли бы повысить регенераторную способность бета-клеток и если не восстановить погибшие, то хотя бы сохранить оставшиеся клетки. Такое направление лечения при ранних стадиях манифестного сахарного диабета или лучше - латентно протекающего инсулита, без сомнения, можно считать одним из самых перспективных.
В настоящее время большинство исследователей склоняются к мысли о целесообразности применения инсулина на ранних стадиях инсулита и интенсивной инсулинотерапии у больных в самом дебюте заболевания.

Выше учитывалось, что на фоне деструктивных процессов не разрушенные бета-клетки с целью обеспечения организма необходимым количеством инсулина функционируют в особо напряженном режиме. Это обстоятельство снижает резистентность клеток к действию разрушающих факторов. Таким образом, раннее применение инсулина может в некоторой степени замедлить или предотвратить дальнейшую гибель бета-клеток. Так, R.Robertson и D.Klein вводили инсулин лицам с нормальной толерантностью к глюкозе, но с высоким и нарастающим титром антител к GAD, ICA, IAA. Ни у одного из 5 наблюдаемых пациентов в течение 3 лет диабет не развивался. У 6 из 7 больных, отказавшихся от лечения, в течение ближайших 2,5 года манифестировал ИЗСД.

Многие годы проводятся исследования применения никотинамида в лечении ранних стадий и дебюта ИЗСД. Учитывая разностороннее положительное воздействие данного средства на многие биохимические процессы, а также отсутствие явных побочных эффектов даже на фоне назначения очень высоких доз, применение его у больных и лиц, угрожаемых по развитию сахарного диабета, можно считать оправданным. Никотинамид повышает содержание NAD+ в бета-клетках, что усиливает энергетический потенциал, а следовательно, регенераторную способность клетки. Кроме того, никотинамид защищает бета-клетки от разрушающего действия свободных радикалов, которому они особенно подвержены. Никотинамид способствует сохранению структуры бета-клетки и ингибирует рост соединительной ткани - конечный результат любых аутоиммунных процессов.

В последние годы появились доказательства эффективности применения в терапии ранних стадий заболевания ингибиторов перекисного окисления липидов, в частности альфа-токоферола. Выявлено положительное влияние этого антиоксиданта на состояние клеточной мембраны. Учитывая низкое содержание токоферола в бета-клетках и, возможно, вследствие этого особую подверженность данных клеток к разрушающему действию различных факторов, а также отсутствие явных побочных эффектов, назначение альфа-токоферола на ранних стадиях ИЗСД можно считать оправданным.

Однако, несмотря на обнадеживающие данные, следует с сожалением заметить неоспоримый факт: в мировой медицинской литературе отсутствуют сообщения об излечении хотя бы одного больного с действительно подтвержденным диагнозом ИЗСД.

Более перспективными следует считать вмешательства на самых ранних стадиях инсулина, используя высокоспецифические, безвредные иммуносупрессоры или иммуномо-дуляторы.

Так, A.Poselt и соавторы вводили в тимус новорожденных крыс линии ВВ экстракты бета-клеток или сами бета-клетки, тем самым создавая у генетически предрасположенных к развитию ИЗСД животных толерантность к антигенам инсулинпродуцирующих клеток. Считается, что у человека с доказанной генетической предрасположенностью к ИЗСД аналогичную манипуляцию целесообразно производить сразу при рождении или в течение первых 2 лет жизни. Выявление большего количества антигенов, таких как GAD, позволит ограничиться иммунизацией лишь антигенами, а не бета-клетками вообще.

В перспективе возможно применение высокоспецифичных моноклональных антител против клонов CD4+, распознающих антигены бета-клеток. Однако основная проблема состоит в том, что пока достоверно неизвестны истинные антигены бета-клеток, которые и являются мишенью для аутоиммунных реакций. Создание вакцин против аутореактивных клонов Т-клеток и иммунотоксинов к антигенам мембраны бета-клеток опять упирается в ту же проблему. Не исключено, что обнаружение RED-гена позволит в будущем разработать методику по восстановлению погибших бета-клеток.

Уже сейчас существуют данные о высокой клинической эффективности иммуномодуля-тора с противовоспалительной активностью -полиоксидония при лечении поздних осложнений диабета. Это прежде всего касается такого грозного и инвалидизирующего осложнения, как синдром диабетической стопы, нередко приводящий к ампутациям нижних конечностей. Так, показано клинически значимое улучшение микроциркуляции вследствие снижения агрессивности иммунных комплексов и других аутоиммунных механизмов, поддерживающих хроническую ишемию сосудов нижних конечностей при синдроме диабетической стопы (кафедра клинической иммунологии и кафедра факультетской хирургии № 2 лечебного факультета МГМСУ). При этом в половине случаев удалось сохранить конечности и избежать оперативного вмешательства или значительно уменьшить объем операции.

Наиболее частой причиной смерти больных диабетом остается тяжелая патология бронхолегочного аппарата, а наиболее частым осложнением - развитие хронического толерантного к стандартной терапии хронического обструктивного бронхита. При обострении хронического бронхита применялся полиоксидоний в виде ректальных суппозиториев. Важно подчеркнуть, что в результате присоединения к схеме лечения больных с обострением хронического бронхита на фоне сахарного диабета терапии полиоксидонием положительная клиническая динамика легочного процесса сопровождалась снижением базальной, постпрандиальной, среднесуточной гликемии и НbА1 c(во всех случаях р<0,01) до нормы. Отмечалась нормализация исходно измененных CD3+ (р<0,01), CD4+ (р<0,01) и СО20+-клеток (р<0,01), фагоцитарной активности нейтрофилов (р<0,01) и фагоцитарного числа (р<0,05), титра аутоантител к антигенам коллагена (р<0,05), эластина (р<0,05), легкого (р<0,05), сердца (р<0,05), гипофиза(р<0,01), поджелудочной (р<0,05)и щитовидной железы (р<0,05). Данная положительная клиническая и лабораторная динамика сохранялась не менее 6 месяцев. Подобная терапия оказалась практически столь же эффективной при обоих типах сахарного диабета.

Весьма полезными при коррекции иммунологических нарушений у больных диабетом, осложненным фурункулезом, являются препараты на основе регуляторных пептидов, такие как имунофан, а также новый модулятор иммунитета - тимодепрессин. Последний препарат представляет собой дипептид с избирательной иммунодепрессивной активностью по отношению к аутоиммунным реакциям, лежащим в основе диабета, и умеренным стимулирующим действием в отношении фагоцитарной активности нейтрофилов. Этот препарат уже с успехом применялся при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, причем как при гипо- , так и при гипертиреоидных состояниях.

Усилия специалистов всего мира в поисках новых звеньев патогенеза ИЗСД, а следовательно, в разработке высокоспецифичных методов лечения этого заболевания, привели к большим открытиям, сделанным в течение последних 10-15 лет. Дальнейшее продвижение вперед такими же темпами позволит разработать наиболее оптимальные способы лечения, а возможно и профилактики, не только ИЗСД, но и аутоиммунных заболеваний вообще.

Татьяна ГРИШИНА,
заведующая кафедрой клинической
иммунологии, профессор.
Московский государственный медико-стоматологический университет.