Победить непобедимое

Борьба с неизлечимым заболеванием продолжается.

Генетический механизм канцерогенеза, поиск подходов к диагностике и генной терапии онкологических заболеваний, микроокружение опухоли как потенциальная мишень для противоопухолевого воздействия - направления, в которых работает лаборатория структуры и функции генов человека Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А. Овчинникова.

Руководитель лаборатории - учёный с мировым именем, академик РАН Евгений Свердлов. На первый же вопрос корреспондента «Медицинской газеты», есть ли у науки оптимизм в отношении «борьбы с онкологическими заболеваниями», которая объявлена в нашей стране на ближайшие пять лет и оформлена в виде масштабного национального проекта с многомиллиардным бюджетом, он ответил цитатой из обзора, опубликованного в известном научном  международном журнале: «Рак в принципе неизлечим». 

В общем-то, на этом можно было закончить интервью и попрощаться. Однако дальнейший наш разговор всё разъяснил: победить рак, как биологическое явление, не удастся никогда.  Он неизбежно будет возникать в популяции. Но это не отменяет необходимости поиска методов диагностики и лечения заболевших людей.   

 «Гора родила мышь»     

- Евгений Давидович, понятно, что без помощи науки в решении задачи по снижению смертности от онкозаболеваний не справиться. Есть ли продуктивные, на Ваш взгляд, идеи?

- Вы правы насчёт роли науки, не случайно в научном мире данная тема находится сегодня в стадии наиболее интенсивного развития. Основную сложность и одновременно наибольший интерес для исследователей представляют два парадоксальных обстоятельства. Первое - то, что, как уже сказано, рак неискореним в принципе. Второе - наиболее типичные виды опухолей, в основном эпителиальные, в наименьшей степени поддаются традиционному лечению. Даже когда опухоль на начальных стадиях, вроде бы, излечена, в конечном счёте, она возвращается.

Американский генетик Альфред Кнудсон, один из основоположников мутационной теории канцерогенеза, в 1996 сказал: «Пока гены продолжают спонтанно мутировать, рак никогда не будет искоренён полностью. Он всегда будет возникать. Думать иначе нереалистично. Но можно надеяться, что через четверть века мы минимизируем смертность от рака». Четверть века уже прошла, мы так и не минимизировали смертность от онкозаболеваний. В то же время мы очень многое поняли о природе опухоли.

Предыдущее десятилетие было эпохой исследований, посвящённых молекулярной таргетной терапии рака. Сама идея, казалось бы, очень привлекательная: посмотреть, чем опухолевая клетка отличается от здоровой, и сделать эти отличия мишенью для терапевтического воздействия. Например, в раковых клетках некий фермент синтезируется в значительно большем количестве по сравнению с нормой, и, если выработку этого фермента «задавить», то останется только ждать, пока опухоль погибнет.

Значительные научные силы, время и деньги были направлены по данному  вектору. Даже пара более-менее успешных лекарственных агентов была испытана и попала в клинику. Но в целом… гора родила мышь.

С самого начала я выступал против этого подхода и говорил, что ничего путного не получится. Почему? Потому что, когда мы говорим о раке, не может идти речь об отдельных молекулах. Опухоль - это чрезвычайно сложно устроенная система. Она представляет собой взаимодействующее множество раковых клеток и их микроокружения. В этом микроокружении Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты, эндотелиальные клетки, цитокины и так далее. Вы можете убить отдельную раковую клетку, но не справитесь с опухолью.

Представьте, что в опухоли примерно 10 ⁹ степени, то есть один миллиард раковых клеток. Причём, злокачественное новообразование обладает той же особенностью генетики, что и все живые организмы - оно гетерогенно, каждая его клетка отличается от других. То есть весь миллиард раковых клеток в одной опухоли - разные. Об этом я предупредил коллег, занимавшихся идеей таргетной терапии, ещё десять лет назад. Потом и другие учёные пришли к тому же выводу.

- Таким образом, универсальный препарат против онкозаболеваний в принципе невозможно создать?

- Невозможно. Вы разрабатываете прекрасный таргетный препарат, который нацелен на одну молекулу в раковой клетке. Но эта молекула среднестатистическая, у одного больного она есть, а у другого человека с тем же диагнозом её нет, в отношении него лекарство не работает. У третьего же  пациента данная молекула есть, но не во всех клетках, и, даже если после воздействия данным препаратом окажутся убитыми 99% раковых клеток, то останется 1% «неубиваемых» клеток, в которых в силу гетерогенности опухоли нет этой самой молекулы-мишени. И через какое-то время заболевание рецидивирует.

Эра таргетных препаратов завершилась тем, что два из них вошли в клинику. Один активно применяется для лечения рака молочной железы у женщин, имеющих в опухолевых клетках определённый рецептор - HER 2. Таких женщин примерно 30% от всех больных раком. И действительно эффект есть, но он временный, при этом, возобновляя свой рост, опухоль оказывается уже устойчива к данному таргетному препарату, что усиливает трагизм ситуации.

Недавно я знакомился с мировой статистикой лечения женщин данным препаратом. Оказалось, что в среднем удаётся продлить жизнь всего на два месяца. В среднем - значит кому-то на годы, а кому-то не удаётся совсем. Это совсем не то, чего бы мы все хотели.

 Стоп, иммунитет!

 - Есть ли в запасе у науки идеи, которые не вступают в противоречие с биологией опухоли?

- Сегодня внимание учёных сосредоточено на иммунотерапии рака. Это направление более перспективное, чем молекулярная таргетная терапия.

Иммунная клетка имеет рецептор, с помощью которого она узнаёт раковый антиген, и ко-рецептор, который может быть активирующим иммунную клетку, а может быть ингибирующим. Наша иммунная система построена мудро: как только раковая клетка появилась, иммунная клетка начинает её распознавать с тем, чтобы убить. И в это же время у иммунной клетки начинает вырабатываться ингибирующий ко-рецептор для того, чтобы иммунная система не слишком разгонялась и излишняя выработка «защитных» клеток не привела к развитию аутоиммунных заболеваний. Иными словами, включается полезный регуляторный механизм.  

Данное явление называется check-point inhibitors или «контрольные точки иммунитета». Но раковая клетка использует эти ко-ингибирующие ререцепторы для своего выживания. Она выставляет на своей поверхности лиганды и, взаимодействуя с ко-рецепторами, подавляет противораковую иммунную систему. Так раковая клетка проявляет хитрость, используя естественную потребность иммунной системы в саморегуляции. В результате иммунитет вообще перестаёт защищать организм от опухоли.

- Такое поведение раковой клетки говорит о том, что у неё есть нечто наподобие интеллекта?

- У неё нет интеллекта, работают простые эволюционные принципы: всё, что не приспособлено к выживанию в определённых условиях, погибает. А рак - это пример сильной эволюционирующей системы.

- Выходит, опухоль, как живая система, заведомо сильнее организма человека, как живой системы? Или всё-таки, можно попытаться с ней побороться?

- Можно и нужно пытаться. Когда учёные поняли, что происходит во взаимодействиях раковой и иммунной клеток, появилось желание разорвать эту зловещую связь между клеткой иммунитета и лигандом, который выставляет ей навстречу клетка опухоли. Двое выдающихся учёных - японец Тасуку Хондзё и американец Джеймс Эллисон - придумали, как это сделать. Они разработали моноклональные антитела, которые являются ингибиторами контрольных точек иммунитета. Под их воздействием иммунная система освобождается от угнетения, её клетки начинают размножаться и уничтожать рак. 

При таргетной терапии мы ищем мишень внутри раковой клетки и пытаемся на неё воздействовать, а здесь мы не трогаем саму опухолевую клетку, а разрушаем систему, которая подавляет иммунный ответ организма. А дальше Т-лимфоциты начинают делать своё дело, они убивают раковую клетку. Это потрясающее открытие! По моей оценке, на сегодня это самое лучшее, что только можно придумать. Появилась надежда на то, что лечение моноклональными антителами позволит обеспечить безрецидивное выздоровление больных. Недаром в 2018 году Тасуку Хондзё и Джеймс Эллисон получили Нобелевскую премию.

Но! Лечение рака по-прежнему остаётся сложностью. Во-первых, данная терапия не универсальна. Например, при меланоме она эффективна только у 18% больных, и при других видах рака тоже далека от 100%. Это также следствие гетерогенности опухоли: не у всех больных раковые клетки взаимодействуют с моноклональными антителами.  

Второй минус таких препаратов - колоссальные побочные эффекты в виде аутоиммунных заболеваний. Палка всё-таки оказалась о двух концах: как выразился один наш коллега, «что полезно для рака, то вредно для ревматизма».

Просто невезение

- Мы таким образом сами провоцируем то, от чего природа пыталась нас уберечь, - аутоиммунные последствия?

- Примерно так, но мы выбираем из двух зол меньшее. Значит, надо искать дальше, причём, именно в данном направлении, поскольку оно наиболее перспективное.

Основной вектор, в котором сегодня работает наша лаборатория - стромальный резерв терапии рака. Мы исследуем опухоль-ассоциированные фибробласты, которые находятся в опухолевом микроокружении (опухолевой строме), как потенциальную мишень для противораковой  генной терапии. Надеюсь, то, чем занимаюсь я и мои сотрудники, будет использоваться в медицине уже через 5-10 лет. Считаю, что на сегодняшний день это самое актуальное направление в поиске способов лечения рака.

А в целом моя точка зрения такова: минимизация смертности от онкозаболеваний будет происходить не за счёт лечения уже сформировавшейся опухоли, а за счёт ранней диагностики и хирургического  или химиотерапевтического удаления её на ранних стадиях. Химиотерапия опухоли на ранних стадиях успешнее, потому что опухоль ещё не слишком гетерогенная и не начался процесс метастазирования.

Эта точка зрения подкреплена тезисами уже упомянутого Кнудсона, а также исследованиями Кристиана Томазетти и Берта Фогельштейна - американских генетиков, которые выдвинули предположение, почему частота возникновения рака в разных тканях различна. Раки желудка, кишечника, лёгких возникают очень часто, а в других тканях относительно редко. Их гипотеза более чем вероятна.

Любой организм живёт за счёт того, что постоянно самообновляется. Старые клетки умирают, на их месте появляются новые за счёт деления стволовых клеток (СК). Наиболее активное обновление идёт в тех местах, где старые клетки подвергаются наиболее серьёзным воздействиям, агрессии: это как раз желудок, кишечник и т.д. Наши американские коллеги усмотрели пропорциональную зависимость частоты возникновения рака с частотой деления стволовых клеток. Почему это происходит? Потому что каждое деление СК связано с мутациями, соответственно, чем больше делений, тем больше мутаций и выше вероятность, что какая-то из этих мутаций попадёт именно в онкоген, и рак начнёт развиваться.

Данный процесс неуправляем, воздействовать на него невозможно. Человек может вести абсолютно здоровый образ жизни, и у него может появиться опухоль. Это случайное событие, оно ничем не обусловлено, кроме скорости деления стволовых клеток. «Bad luck», как говорят авторы гипотезы, то есть простое невезение. 66% раков связаны с Bad luck, и только 30 с небольшим процентов связаны с внешними причинами, в том числе, с условиями окружающей среды, питанием.   

Отсюда следует вывод: сейчас основные средства идут на создание новых противораковых лекарств, но данная стратегия должна быть переориентирована. Основные средства необходимо направлять на разработку новых методов ранней диагностики опухолей.

 Заказчик-киллер-цель

- Евгений Давидович, несмотря на безысходность ситуации в целом,  многие другие научные центры по всему миру продолжают работать над созданием лекарств против опухолей.     

- А как же иначе? Даже при самой совершенной диагностике всегда будет оставаться часть пациентов с запущенными формами рака. Радует лишь то, что их будет мало.

- Насколько далеко вы продвинулись в своих разработках, и чем подход вашей лаборатории отличается от подходов зарубежных коллег?

- Что касается генной терапии рака, мы работаем над двумя проектами, один из которых близится к завершению. Разработан российский генотерапевтический препарат, который находится на последней стадии доклинических испытаний. Честно говоря, мы уже давно могли бы передать это лекарство в клинику, но всё время не хватает денег. У государства их нет на эти цели, а российский бизнес не хочет вкладываться в проекты, которые дадут отдачу не завтра, а только через пять лет. Вот почему путь отечественных препаратов от идеи до результата всегда такой долгий.

Итак, создана конструкция, позволяющая осуществлять специфическую экспрессию терапевтических генов в раковых клетках, а также система доставки терапевтических генов в опухоль. Говоря проще, мы вводим в раковую клетку ген, который там начинает синтезировать продукт, убивающий её.

Механизм выглядит так. В качестве агента используется фермент герпес-вируса - тимидинкиназа. Она проникает только в клетки, которые делятся с аномально высокой скоростью, то есть в раковые. В здоровых клетках её нет. Потом пациенту внутривенно вводится безвредное «пролекарство», и в тех клетках, где есть герпес-вирусная тимидинкиназа, безвредный препарат превращается в токсин, который убивает рак.

Сам принцип использования герпес-вирусной тимидинкиназы был предложен другими учёными, ещё до нас. Но у нас есть отличие от всех подобных исследований. Во всём мире используется сам геном вируса в качестве средства доставки данного фермента в раковые клетки. Но с вирусами очень много проблем: должны быть заводы со специальными системами изоляции и защиты окружающей среды, сотрудников и т.д. Мы же разработали не вирусное «транспортное средство», а простое синтетическое. Это делает проще, безопаснее и дешевле производство препарата, а следовательно, он будет доступнее.

Подготовила Елена БУШ,

обозреватель «МГ»