На новом витке спирали познания

«Пульт управления» здоровьем спрятан во врождённом иммунитете    

В начале августа стало известно, что 12 российских научных центров объединились в консорциум для реализации грандиозного по своей значимости исследовательского проекта «Программирование иммунитета для терапии и здорового долголетия». Это выглядит, как научная фантастика - идея предложить медицине инструменты, с помощью которых человека можно сделать практически неуязвимым для инфекционных и неинфекционных заболеваний, тем самым увеличив продолжительность его жизни.

Участники консорциума планируют вести исследования по таким направлениям, как  роль врождённого иммунитета в развитии сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, молекулярные механизмы хронического воспаления, активация и эпигенетическое программирование макрофагов, клеточная и иммунная терапия, регенеративная иммунология. Врождённый иммунитет рассматривается как основа, предопределяющая устойчивость и бесперебойность работы не только всей иммунной системы, но также других систем и органов. Все дороги в поисках «центра управления здоровьем» человека ведут туда - к врождённому иммунитету.   

Пожалуй, впервые в нашей стране создаётся подобное междисциплинарное объединение учёных разных специальностей, нацеленное на достижение единого результата для здравоохранения. Не менее удивительно, что идеологом создания консорциума и его научным координатором стала женщина-учёный - заведующая лабораторией трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины ТГУ, руководитель отдела врождённого иммунитета и иммунологической толерантности Университета Гейдельберга (Германия) доктор биологических наук, профессор Юлия Кжышковска.

- Юлия Георгиевна, у вас есть уверенность в том, что на сегодня очерчен весь круг заболеваний, ассоциированных с нарушениями работы иммунной системы - инфекционные, онкологические, ревматологические и аутоиммунные, - или какие-то открытия в этом плане ещё возможны?

- Я отвечу на ваш вопрос так: нет практически ни одного соматического заболевания, где не был бы задействован иммунитет как звено патогенеза, или причиной возникновения которого не была бы ошибка иммунитета.

Так же, как все ткани пронизаны нервными волокнами, иммунитет - это сложная сеть межклеточных контактных и бесконтактных взаимодействий, пронизывающая весь организм. Главными клетками, которые управляют  всей защитной системой организма, являются циркулирующие моноциты и тканевые макрофаги. Макрофаги контролируют ранние  процессы развития организма, отвечают за толерантность в плаценте, поддерживают тканевый гомеостаз во всех органах и тканях взрослого человека. Они закладываются в тканях ещё в процессе эмбрионального развития, могут жить и активно контролировать тканевый иммунитет недели, месяцы и даже годы, а при необходимости пополняются из пула моноцитов.

Не все врачи могут знать, что микроглия - это резидентные макрофаги мозга, клетки Купфера - это макрофаги печени, а клетки Лангерганса - макрофаги кожи. Наши лёгкие наполнены различными субпопуляциями макрофагов, которые обеспечивают защиту от пыли, микрогоганизмов и токсических веществ и в то же время блокируют воспалительные реакции.  

Врождённый иммунитет представляет для науки особый интерес потому, что обладает не только способностью распознать и уничтожить инфекционный агент, но и участвует в регенерации тканей в случае травмы, он задействован в поддержании интегрированности всего организма на протяжении всей жизни. Именно сбой врождённого иммунитета приводит к развитию заболевания в зависимости от того, какого типа и в каком органе произошёл этот сбой. К числу таких заболеваний относятся перечисленные вами, а также все сердечно-сосудистые,  метаболические, заболевания нервной системы, включая нейро-дегенеративные. Последние развиваются в результате неспособности микроглии мозга поддерживать правильный иммунный статус. По последним данным, рассеянный склероз - это не просто сбой в продукции аутоантител, в основе данной патологии может лежать именно нарушение контроля иммунной толерантности со стороны микроглии, что приводит к локальному вялотекущему воспалению в мозговой ткани и нарушению продукции миелина.

Суммируя сказанное, все физиологические и патофизиологические процессы так или иначе происходят с участием иммунных клеток. Это хорошо видно на примере онкологии: трансформированные клетки, имеющие потенциал превращения их в раковые, ежедневно несколько раз возникают в разных органах и тканях, но макрофаги способны распознать, какая клетка в норме, а какая опасна и подлежит уничтожению. И только если макрофаги энергетически истощены слишком большой нагрузкой, например, хроническим стрессом, который переживает человек, они пропускают дефектную клетку. И даже более: вместо того, чтобы уничтожать трансформированную клетку, макрофаги попадают под влияние быстро делящегося клона и перепрограммируются на поддержку пролиферации раковых клеток, стимулируют рост сосудов в опухоль,  и тем самым обеспечивают её питание, разъедают матрикс и помогают раковым клеткам мигрировать,  формировать метастазы. 

Другой пример - участие иммунных клеток в развитии атеросклероза. Основная причина этого заболевания - неправильный метаболизм липопротеидов моноцитами и макрофагами, что приводит к образованию и затем разрыву атеросклеротической бляшки на стенках сосудов, то есть, инфаркту и инсульту.

Таким образом, доказательства ошибок иммунной системы, приводящих к основным типам патологий, уже собраны научным сообществом. Однако наше представление о ключевых механизмах этих ошибок очень ограничено. Именно их нам предстоит установить, чтобы научиться управлять процессом, то есть перепрограммировать врождённый иммунитет на правильную работу.  Убеждена: мы сможем сказать, что полностью понимаем функционирование иммунитета, только тогда, когда научимся им управлять. Современная медицина имеет средства для восстановления локальных сбоев в определённых системах и органах, но панацеи для восстановления нормальной работы всей иммунной системы организма нет.

Обеспечение бесперебойной работы врождённого иммунитета является комплексной задачей, которую надо решать на программном, а не на точечном уровне. Наше научное объединение ставит перед собой задачу  определить ключевые программирующие модули врождённого иммунитета и создать генно-инженерные инструменты для быстрого и эффективного устранения дефектов в программе, 

- За рубежом ведутся аналогичные исследования?

- Попытки программирования иммунитета - это история, как минимум, тридцатилетней давности. Первая волна таких исследований была связана с намерением управлять иммунитетом для профилактики аллергии и астмы. В начале 1990-х годов, когда стало понятно, что опухолевое микроокружение определяется функцией опухоль-ассоциированных макрофагов, предпринимались попытки управлять противоопухолевым иммунитетом.    

Затем последовала огромная волна исследований, направленных на повышение эффективности презентации потенциальных опухолевых антигенов дендритными клетками. Говоря проще, учёные в сотнях научных центров разных стран пытались стимулировать адаптивный иммунитет в отношении злокачественных новообразований, что практически ни к чему не привело. Потратив тридцать лет и миллиарды евро, вернулись к тому, с чего когда-то начинали: в онкологии определяющим является врождённый иммунитет, и необходимо понять, почему он вдруг начинает пропускать момент образования опухоли или почему блокирует действие противоопухолевой терапии. И сейчас, уже на новом витке спирали познания, учёные начали снова разбираться с функцией макрофагов. Над этим сегодня работают ведущие мировые лаборатории.

Российский научный консорциум решил заглянуть глубже, чем другие, а именно, взять за основу изучения не манифестацию патологии, а уровень её программирования, причём, не генетический, а эпигенетический. Поясню. В иммунной системе есть универсальные элементы, которые наиболее чувствительны к любому неблагоприятному воздействию на организм извне или изнутри, и эти элементы дают сбой в первую очередь. Вопрос лишь в том, какое именно заболевание разовьётся. Если такое универсальное звено повреждено в связи с тяжёлыми генетическими нарушениями, то заболевание развивается стремительно, и прогноз очень тяжёлый. Примером такого нарушения является семейная гиперхолестеринемия - заболевание с генетическим дефектом рецептора, отвечающего за поглощение моноцитами и макрофагами вредных липопротеидов. Гомозиготная СГ часто не поддается медикаментозному лечению и может потребовать трансплантация печени. Больные редко  живут более 35 лет. Но именно в силу тяжести заболевания  оно является крайне редким.

Неблагоприятная генетика в более мягких вариантах может определять только предрасположенность к сердечно-сосудистым, метаболическим, онкологическим, аутоиммунным заболеваниям, но степень вероятности их  возникновения в данном случае котролируется иммунитетом. Иными словами, неблагоприятный фактор «выстрелит» где-либо непременно в том случае, если иммунная система окажется ему помощницей. Первичной здесь будет роль именно врождённого иммунитета, который даст адаптивному иммунитету ложный сигнал.

И этот процесс, я считаю, можно перепрограммировать. В случае опухоли перепрограммирование макрофагов является в настоящий момент наиболее прогрессивной стратегией для уничтожения раковых клеток. Для разработки данного подхода с целью терапии онкологических, метаболических, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных заболеваний, а так же - что стало высоко актуальным - для предотвращения развития постковидного синдрома нам предстоит разобраться, какими могут быть методы воздействия для блокировки ошибочной иммунной программы, её коррекции или системного перепрограммирования иммунитета.   

При этом мы не концентрируемся исключительно на минорной части популяции, где есть серьёзные генетические нарушения, предопределяющие развитие того же рака или атеросклероза. Мы говорим об общей массе людей, у которых нормальная генетика, зато иммунитет страдает, например, от стресса, нарушений биоритма или метаболического синдрома, и тем самым запускает патологические процессы в разных органах и системах организма на годы вперёд. Это уровень не генетических мутаций, а эпигенетического кода. Мы идём на тот уровень программирования врождённого и адаптивного иммунитета, который обратим.

- Речь идёт о новых возможностях профилактической  медицины?

- Именно так. Мы должны не исправлять ошибки иммунной системы  постфактум, а использовать разные инструменты для устранения  неправильного эпигенетического кода. Разные участники консорциума  сосредоточатся на изучении роли и потенциала коррекции врождённого иммунитета и эпигенетики при разных патологиях.

- А как определить параметры «правильного иммунитета», чтобы сделать его терапевтическим или профилактическим стандартом?

- Что такое «правильно» применительно к иммунитету? Отсутствие болезни. Как можно детектировать, всё ли в порядке с иммунитетом? Для этого у нас есть очень хороший сенсор, определяющий наличие в организме неправильных эпигенетических программ - это моноциты циркулирующей крови, которые являются предшественниками макрофагов.

Моноциты продуцируются костным мозгом и, попадая в кровоток, оказываются там экспонированы всему «плохому», что есть в крови - высокий уровень глюкозы, провоспалительные цитокины, вирусы, метаболические продукты, как результаты неправильного питания человека. Именно на этом этапе может закладываться неправильный эпигенетический код и дефект программы врождённого иммунитета: «обманутые» и дезориентированные моноциты преобразуются в такие же дезориентированные макрофаги.

Используя циркулирующие моноциты, как сенсоры, можно разрабатывать тест-системы, которые чётко скажут о каждом человеке, всё ли у него в порядке с иммунитетом. Правда, сразу же возникает вторая задача - определить, насколько сильным был сбой программы, и можем ли мы изменением образа жизни, устранением стрессирующих факторов через какое-то время вернуть всё в норму, или для нормализации врождённого иммунитета необходимо использовать терапевтические конструкты.

- Трудно представить, каким образом можно репрограммировать  иммунную систему - с помощью генной инженерии, клеточных технологий или как-то иначе? И будут ли это высокотехнологичные вмешательства или обычные лекарственные формы?

- Действительно, для изменений на эпигенетическом уровне применение  генетических технологий возможно. Мы полагаем, что это может быть  управление метилированием ДНК или генетическое репрограммирование митохондрий для того, чтобы контролировать метаболизм в организме пациента.  

Что касается терапевтических конструктов в виде лекарственных препаратов, над ними мы уже начали работать. Сначала это будут средства для локального применения при определённых заболеваниях, однако, я не могу исключить, что в особо тяжёлых случаях они смогут применяться  системно. Так, у нас есть в разработке препараты, которые программируют противоопухолевый иммунитет и уровень дифференцировки опухолевых клеток, чтобы не позволить новообразованию метастазировать. Это новое направление в онкофармакологии - комплексное воздействие на  опухолевые клетки и на иммунные клетки одновременно с разных сторон. Надеемся, что государство с интересом отнесётся к нашей инициативе, во всяком случае, заявки на федеральную поддержку научных проектов по инновационным генетическим технологиям нами уже поданы.  

Кроме того, разрабатывается тест-система, предсказывающая эффективность химиотерапии опухолей. Это тоже чрезвычайно-важная задача, поскольку  большой процент пациентов не отвечает на терапию, в то время как опухолевые клетки, избегая лекарственного препарата, ещё активнее дифференцируются, а иммунные клетки им ещё активнее в этом помогают. Мы занимаемся созданием системы детекции и опухолевых маркёров, и иммунологических маркёров, которые с максимальной точностью скажут: этому человеку нужна химиотерапия, а этому - нет, не надо даже пытаться и тратить время впустую, здесь необходимо срочное хирургическое лечение.

- Выходит, до сих пор роль иммунологической компоненты в этом процессе не учитывалась?  

- Нет. Это наши проекты в сотрудничестве с томскими коллегами. Мы показали, что химиотерапевтический агент программирует в макрофагах функции, за счёт которых те поддерживают рост опухоли. То есть химиотерапия убивает опухолевые клетки не до конца, часть из них выживает, а макрофаги начинают помогать им восстанавливать силы и вновь делиться. Отсюда следует логичный вывод: если мы разрабатываем подход к уничтожению самой опухоли, то нужно либо перепрограммировать макрофаги, либо уничтожить их вместе с раковыми клетками.

Кроме того, мы ставим задачу повысить эффективность не только химиотерапии, но и таргетной иммунотерапии, которая в последнее годы стала самой часто назначаемой и самой финансовоёмкой в онкологии. Разработкой таких препаратов с использованием CAR-T клеток (Т-лимфоцитов с химерным антигенным рецептором - ред.) занимаются многие научные центры за рубежом. CAR-клетки дополняются модифицированным рецептором для того, чтобы лучше узнавать опухолевые клетки и убивать их. Идея выглядит продуктивной, но  препараты прошли 1-ю и 2-ю стали клинических исследований, и на мышах это работает, а на людях практически нет. В итоге международное научное сообщество пришло к выводу: для того, чтобы Т-клеточная терапия в онкологии сработала, нужна обязательно поддержка врождённого иммунитета, то есть, макрофагов.

С этой целью в настоящий момент идёт отбор научных проектов по программе «Next generation cancer immunotherapy: targeting the tumour microenvironment». Цель учёных - заставить макрофаги сотрудничать с CAR-T клетками. Наш консорциум ставит перед собой намного более амбициозную задачу – не только программирование макрофагов на сотрудничество с существующими таргетными препаратами, но, прежде всего, разработки принципиально новых генно-инженерных подходов для программирования самостоятельной противораковой активности макрофагов.

- По-моему, Юлия Георгиевна, это заявка на победу над раком - показать причину неэффективности лечения и предложить способ преодоления сопротивления опухоли.

- Для начала нужно достучаться до министерств и фондов, финансирующих научные исследования в России.

Хотелось бы подчеркнуть, что иммунология - вообще недооценённый раздел и в науке, и в медицине, и в представлении большинства людей. Между тем, любые дефекты образа жизни с детства оставляют рубцы на иммунной системе, и рассчитывать на здоровую старость при таком отношении к своему организму наивно. Мы изобретаем невероятные технологии, чтобы избавить человека от болезней, а может быть, человек мог бы не есть столько сладкого, не подвергаться информационным перегрузкам, нормально спать и тем самым уже обезопасить самого себя от массы проблем со здоровьем за счёт поддержания здорового иммунитета? Кажется - простая истина, но она, к сожалению, не работает в реальной жизни.

Пока учёные не получат фундаментальные знания о механизме нарушения работы иммунитета на программном уровне ни сами люди, ни государственные структуры не осознают той степени опасности, которой подвергается человек при стрессе, нарушении образа жизни и питания, столкновении с новыми патогенами, такими, как коронавирус. Между тем, полученные знания, которые планирует получить наш научный консорциум, могут лечь в основу не только персонифицированной терапии, программирующей здоровье, но и в основу просветительских и профилактических программ. Разрабатывать и реализовать такие программы должны не только медики, а прежде всего государство и страховые компании, потому что они - главные бенефициары здорового образа жизни людей, для них здоровьесбережение населения выгоднее, чем доходы от продажи фармпрепаратов.

Подготовила  Елена БУШ,

обозреватель «МГ»