Криоконсервация и трансплантация тканей яичников для сохранения фертильности у онкологических больных

Заболеваемость раком во всем мире растёт, только в 2018 году онкологические заболевания были диагностированы у 8,6 млн человек. Большинство из них – люди пожилого возраста, но у 10% возраст не превышает 45 лет. У этой категории больных сохранение фертильности играет важную роль и врачи, проводящие первоначальную диагностику и лечение, должны это учитывать. Об этом сказал профессор отделения акушерства и гинекологии клиники Анам при университете Коредэ Ли Санг-Хун на прошедшем в июне в Санкт-Петербурге Международном онкологическом форуме «Белые ночи - 2021». В своем докладе он представил современные методы криоконсервации и трансплантации, применяемые для сохранения фертильности у онкологических больных.

Благодаря достижениям в диагностике и лечении рака показатели выживаемости среди онкобольных постепенно улучшаются. Вместе с тем растёт заболеваемость раком в препубертатном возрасте у молодых женщин. Применяемая в их лечении химиотерапия и лучевая терапия вызывают преждевременную недостаточность яичников и бесплодие. Поэтому сохранение фертильности становится важной задачей, и врачи, которые проводят первоначальную диагностику и лечение, должны это понимать, подчеркнул Ли Санг-Хун.
Поражение гонад (первичные органы репродуктивной системы у мужчин и женщин) в результате химиотерапии классифицируется по степени риска – высокий, средний и низкий. Наиболее токсичными считаются алкилирующие агенты; к препаратам среднего риска относят Адриамицин, Карбоплатин и Таксол, низкого риска – Метотрексат, 5-ФУ, Винкристин и др.

Вследствие химиотерапии, часто применяемой при раке молочной железы, может возникнуть такое осложнение, как аменорея, частота таких случаев зависит от возраста пациентов: 36-40 лет - в 70%, старше 40 лет – практически у 100%. Ли Санг-Хун посоветовал обязательно учитывать, что с возобновлением менструации после проведенной у онкобольных химиотерапии не всегда появляется возможность забеременеть. У пациенток после 40 лет обычно даже при возобновлении менструального цикла вероятность наступления беременности остается очень низкой.

Известно также, что повреждение гонад вызывает и лучевая терапия. В особенности это касается девочек препубертатного возраста, гонадная недостаточность у них может возникать более чем в 80% случаев при дозе всего лишь в 15 гр.

Стратегии сохранения фертильности

В 2006 году ASCO (Американское общество клинической онкологии) представило руководство по сохранению фертильности. В нём к стандартным методам отнесена криоконсервация эмбрионов. Среди консервативных гинекологических операций, известных, как стандартные методы, есть криоконсервация овариальной ткани, ооцитконсервация, подавление яичников с помощью антагонистов. В 2013 году ASCO обновило руководство по сохранению фертильности для ряда онкологических больных, которым требуется трансплантация, тазовая или лучевая терапия, а также при гематологических раковых заболеваниях.

Ещё один исследовательский труд, направленный на сохранение фертильности – справочник «Онкология подростков и молодых взрослых», выпущенный NCCN (National Comprehensive Cancer Network - Национальная комплексная сеть по борьбе с раком) в 2012 году. Сохранение фертильности в нём называется неотъемлемой частью лечения пациентов, особенно когда есть риск возникновения бесплодия из-за химиотерапии или лучевой терапии.

Эксперт из Южной Кореи указал на то, что в случае с пациентами мужского пола, если возможен забор спермы, наилучшим способом будет ее криоконсервация. Для пациентов, не достигших полового созревания, такой метод невозможен, поэтому им рекомендуется проводить биопсию ткани яичка. Для девочек до наступления полового созревания единственным методом является криоконсервация ткани яичника. Для женщин постпубертатного периода, в случае, когда пациентка отказывается от стимуляции яичников, проводят криоконсервацию ткани яичников. Женщинам, в зависимости от наличия или отсутствия партнера, могут также провести ооциткриоконсервацию или криоконсервацию эмбрионов.

Замораживание медленное и сверхбыстрое

Как рассказал профессор Ли Санг-Хун, есть два метода криоконсервации ткани яичников – медленное замораживание и витрификация (сверхбыстрое замораживание). В первом случае сначала выбирают участок ткани, срезают ее и погружают в медицинский раствор, а после медицинской обработки замораживают и проводят через процесс отсеивания, затем сохраняют в емкости с жидким азотом. Что касается витрификации, то эта процедура не требует компьютеризированного оборудования и представляет собой метод, когда сразу после обработки ткань погружают в ёмкость с жидким азотом.

Специалист напомнил, что современные методы эмбрио- и ооцитокриоконсервации позволили значительно улучшить результаты ЭКО у пациенток.

- Витрификация эмбриона и ооцита эффективна. Но так как в ткани яичника собраны многочисленные клетки, преимущество остается по-прежнему за методом медленного замораживания, - напоминает специалист.
Как было отмечено, криоконсервация ткани яичников применяется пока в качестве экспериментального способа, но по мере постепенного развития технологии результаты улучшаются. Говоря о показаниях к криоконсервации ткани яичников, профессор указал на то, что процедура проводится в том случае, если у пациентки вследствие лечения химиотерапией или при радиотерапии риск возникновения преждевременной недостаточности яичников превышает 50%, а возраст не превышает 35 лет.

Методы трансплантации

После криоконсервации ткани яичника проводится трансплантация - ортотопическая или гетеротопическая. Первая представляет собой метод имплантации яичника в том месте, где находится связка яичника или яичниковая ямка, перитонеальный мешочек. Гетеротопическим называют метод имплантации на предплечье или брюшной стенке.

- По имеющимся данным, ни одного живорождения после применения гетеротопического способа не зарегистрировано, все такие случаи - результат ортотопической трансплантации, - заметил Ли Санг-Хун.
Исследовательские работы в этом направлении ведутся во всем мире. Как рассказал профессор, в 2001 году группа OKTAY сообщила о минимальной трансплантации овариальной ткани, а в 2003 году - о трансплантации овариальной ткани на предплечье. В 2008 году в журнале Nature было опубликовано сообщение о том, что у одной из монозиготных однояйцевых близнецов был удален яичник и пересажен другой сестре. Был применен метод трансплантации, предложенный известной группой Donnez, которая в 2004 году впервые в мире провела трансплантацию овариальной ткани. Есть также сообщение о группе пациентов, перенесших операцию по поводу эндометриоза. В этом случае удалённая во время операции ткань яичника была имплантирована непосредственно в ретроперитонеальное пространство. При повторной лапароскопии было подтверждено наличие живой ткани яичника.

Другой хирургический метод - роботизированная трансплантация ткани яичников, которая была впервые проведена группой OKTAY в 2010 году. Ли Санг-Хун - один из тех, кто непосредственно участвовал в ней.

В 2013 году появилось сообщение о мультиисследовании: три группы в Бельгии, Дании и Испании представили результаты криоконсервации и трансплантации ткани яичников. Вероятность восстановления функции яичников составила 92,9%. Также сообщалось о случаях беременности и родов у таких пациенток.

Известно, что продолжительность жизни пересаженных тканей яичников зависит от различных факторов, и самым важным из них является возраст пациента на момент криоконсервации. Также важны базовый овариальный резерв, история лечения рака, метод и техника подготовки ткани яичника, протокол замораживания, количество замороженных и пересаженных тканей яичника, а также место трансплантации, отметил корейский коллега.

Ли Санг-Хун рассказал об успешном случае из собственной практики, когда впервые в Корее удалось провести криоконсервацию и трансплантацию ткани яичников. Пациентке 23 лет был поставлен диагноз рака шейки матки IIb, поэтому план лечения включал одновременную химиолучевую терапию. Была выполнена транспозиция обоих яичников, чтобы избежать их недостаточности из-за облучения, что было выполнено лапароскопическим методом. Одновременно с этим была выполнена частичная резекция ткани яичника для замораживания.

После химиолучевой терапии у пациентки наступила преждевременная недостаточность яичников. После заместительной гормональной терапии, которая проводилась с 2012 по 2016 год, женщина вышла замуж в 2016 году и выразила желание провести трансплантацию ткани яичника.

- Перед трансплантацией некоторые ткани были дефростированы, но вначале проведён тест на наличие живых фолликулов яичников, подтвердилось их небольшое количество. В общей сложности было разморожено 150 кусочков ткани. Я начал размораживать ткань яичника одновременно с операцией. Это был мой первый подобный случай, поэтому я решил выбрать лапаротомию, – поделился опытом профессор.

Спустя 5 месяцев у пациентки снизился гормон ФСГ и повысился уровень эстрадиола, что привело к гормональному восстановлению. Этот случай был описан в европейском журнале по гинекологической онкологии как первый подобный успешный опыт в Корее.

Клинические случаи: накопление опыта

Клинические исследования - дело долгое и недешёвое, но это позволяет накапливать опыт. Одно из исследований, посвящённое фертильности при гинекологическом раке, проводилось в течение пяти лет при поддержке Корейского исследовательского фонда, выделившего на это 500 млн руб., сообщил Ли Санг-Хун.

Специалист рассказал об опыте использования трахелэктомии при операбельном раке. Подобная операция проводится у женщин моложе 40-45 лет, желающих сохранить фертильность, при стадии рака A1 (LVSI) или от IA2 до A1. Предполагается, что размер опухоли должен быть меньше 2 см. Показания для проведения трахелэктомии – наличие плоскоклеточных и аденосквамального типа клеток. В случае же большого размера опухоли, если пациентка в будущем хочет зачать ребенка, ей могут выполнить неоадъювантную химиотерапию, уменьшить размер опухоли и провести конизацию или трахелэктомию.

- Результаты проводившегося исследования таковы: из 42 случаев с опухолью размером более 2 см рецидивы случились только в 3 случаях. Таким образом, после неоадъювантной химиотерапии можно рассмотреть вариант конизации или трахелэктомии, - заключил Ли Санг-Хун.

Он рассмотрел также случаи рака яичников, напомнив, что есть доброкачественные, пограничные и злокачественные формы заболевания. Доброкачественные удаляются консервативным методом и не вызывают у врачей особого беспокойства. Что касается хирургического лечения пограничных и злокачественных опухолей, то выполняется цистэктомия. Причём для пограничного типа характерна хорошая выживаемость.

Корейские коллеги не отмечают разницы в частоте наступления беременности как при односторонней сальпингоофорэктомии, так и при цистэктомии.

- Я хочу сказать, что отсутствие одного яичника не снижает вдвое процент наступления беременности, фертильность не снижалась по сравнению с наличием обоих яичников, но продолжительность репродуктивной жизни была короче, – отметил Ли Санг-Хун.

Попытки сохранить фертильность у пациентов с раком яичников дали такие результаты: стадия, на которой можно выполнить операцию по сохранению фертильности, варьируется от 1A до C, степень от I до II, если же стадия выше, чем IC или степень III, то результаты оказываются значительно худшими.

В заключение специалист рассмотрел операции по поводу рака эндометрия. Заболевание имеет три стадии и, как он отметил, только хорошо дифференцированный рак эндометрия I степени может обеспечить сохранение фертильности: это должно быть подтверждено обследованием выскабливания. Диагноз можно установить с помощью МРТ (более рекомендуем) или УЗИ. Не должно быть никаких метастазов и противопоказаний к медикаментозному лечению для сохранения фертильности. Пациентка должна вначале получить консультацию об особенностях и перспективах лечения.

В руководстве NCCN по раку эндометрия содержится указание на то, что у таких пациенток возможно сохранение фертильности. Для определения эффекта лечения забор эндометрия следует проводить каждые 3-6 месяцев. Если через 6-9 месяцев рак обнаружен, необходимо будет провести хирургическое вмешательство, включая гистэктомию. В случае полного ответа можно планировать беременность, после родов рекомендуется хирургическое вмешательство для выполнения гистерэктомии.

Объяснить пациентам

Химио- и лучевая терапии могут вызвать преждевременную недостаточность яичников и бесплодие, и пациентки, больные раком, вправе знать об этом, подчеркнул еще раз Ли Санг-Хун.

-

Наш долг - ещё до начала лечения сообщить им о возможных побочных эффектах. В противном случае это может стать большой проблемой вплоть до подачи иска в суд. В частности, надо дать пациентке полное понимание результатов онкологического лечения и перспектив беременности, - призвал он коллег.
Представитель клиники Анам при университете Коредэ сослался на собственные публикации, отметив, что они могут дать дополнительную информацию по обозначенным темам. В частности, полезные сведения содержит статья «Значение раннего обращения к сохранению фертильности у молодых женщин с раком молочной железы», опубликованная в 2010 году в «Журнале клинической онкологии».

Контакты:
Sang-Hoon Lee, Associate Professor, Division of Gynecologic Oncology
Korea University College of Medicine

e-mail: kumcihc@korea.ac.kr
mob.: +82 2 920 6960

Подготовила
Римма ШЕВЧЕНКО,
корр. «МГ».