Разные портреты одной болезни

Об «умных» опухолях, клональной эволюции и междисциплинарном подходе при лечении рака

Несмотря на все достижения современной медицины, смертность от онкологических заболеваний не снижается. В чём причина? Почему лекарственный препарат «работает» у одного пациента, а другому бессилен помочь? Можно ли вообще избежать рака? Об этом и многом другом наш разговор с председателем Российского общества клинической онкологии, заместителем директора по научной работе Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина Минздрава России, профессором Сергеем ТЮЛЯНДИНЫМ.

– Сергей Алексеевич, чем обусловлен рост числа онкологических заболеваний: лучше стали считать или больше болеть?

– Сегодня отмечается существенный прогресс в увеличении продолжительности жизни здоровых людей во всём мире. Параллельно идёт рост заболеваемости злокачественными опухолями, потому что рак – преимущественно болезнь пожилых. Косвенным свидетельством этого является ситуация с онкозабо-леваемостью в развивающихся странах. Если раньше она была очень низкой, то по мере роста благосостояния людей, улучшения условий и продолжительности жизни мы видим всплеск заболеваемости злокачественными опухолями. Без сомнения, неблагоприятная среда также вносит свой вклад. Изменение пищевых привычек, переход с растительной пищи на белковую также могут способствовать росту заболеваемости. Но всё-таки я считаю, что основная причина кроется в старении населения.

– А этнические особенности?

– В этом плане имеются разные вариации. Есть опухоли, которые часто встречаются в азиатской популяции и реже – в европейской. Например, рак яичка широко распространён у европейских мужчин и практически не встречается у азиатов, а у афроамериканцев этот вид рака встречается в 5-10 раз реже, чем у белых американцев. В этой связи клинические испытания нового лекарственного средства всегда проходят с включением разных этнических групп. То есть генетические факторы играют определённую роль. В какой степени? Не берусь оценивать.

– Что является пусковым механизмом развития рака?

– Считается, что рак – болезнь генома. С возрастом в молекулах ДНК накапливаются генетические повреждения, которые клетки умеют исправлять (репа-рировать). Трудно представить, но каждая клетка нашего организма в среднем испытывает до 10 тыс. повреждений ДНК в день, и она их успешно репа-рирует. Вот такую совершенную «машину» создала эволюция для поддержания генома. Но со временем эти защитные функции ослабевают. В результате генные поломки накапливаются, снижается противоопухолевый иммунитет, что в конечном итоге приводит к развитию злокачественных опухолей.

– Почему одни виды рака хорошо поддаются лечению, а другие – это практически приговор для больного?

– Я не знаю ответа на этот вопрос. Возьмём, к примеру, рак молочной железы. У двух женщин выявлена абсолютно идентичная опухоль (одинаковые гистологическое строение, рецепторы эстрогенов и прогестеронов, обе опухоли экспрессируют антиген Ki-67), но, когда начинаем лечить, одна поддаётся терапии, а другая – нет.

Ряд опухолей (поджелудочной железы, почки) изначально не чувствительны к химиотерапии. Начинаешь лечить больного и получаешь положительный эффект, но он достигается за счёт популяции клеток, которые чувствительны к терапии. При этом сама опухоль остаётся, и нечувствительная популяция клеток через некоторое время замещает ту, которая поддалась лечению. В результате заболевание прогрессирует и становится неконтролируемым.

Как правило, наиболее резистентными к терапии являются те органы и ткани, которые участвуют в детоксикации: печень, почки. Противоопухолевые препараты тоже токсичны, и организм пытается от них избавиться. То же самое происходит и с головным мозгом: лекарства просто не могут проникнуть через гематоэнцефалический барьер, который препятствует токсическим воздействиям. Это такое механическое объяснение.

Наибольшего успеха нам удаётся достигнуть в том случае, если известна биологическая мишень, на которую необходимо воздействовать. Когда лечение осуществляется эмпирически, чаще всего оно оканчивается неудачей или имеет кратковременный эффект.

– Как строится современная тактика лечения онкологических заболеваний? Какое место в ней принадлежит фармакотерапии?

– Здесь нет какой-то доминанты. Рак – это не болезнь отдельных органов и тканей. Это системное заболевание, при котором опухолевые клетки на самых ранних этапах развития опухоли способны выходить за её пределы и с помощью лимфы или крови разноситься по всему организму, давая начало микрометастазам. К счастью, большинство из них погибает, в том числе и благодаря работе иммунной системы. Как показывают исследования, адьювантная лекарственная терапия после оперативного вмешательства улучшает результаты лечения именно за счёт уничтожения микрометастазов. Поэтому показания к назначению химиотерапии и/или гормональной терапии операбельных больных до операции или после неё возрастают. И список опухолей, при которых она показана, также увеличивается.

Если говорить о системной терапии, её желательно рассматривать в комплексе, поскольку наилучшие результаты достигаются при рациональном использовании всех трёх методов: хирургических, лучевых и лекарственного лечения.

Всё зависит от стадии опухолевого процесса. При дебюте заболевания на первое место выходит хирургический метод, остальные являются вспомогательными в плане улучшения результатов лечения. В более позднем периоде системная терапия используется для того, чтобы сделать больного операбельным и дать возможность хирургу провести операцию в полном объёме с хорошими результатами. На поздних стадиях приоритет отдаётся лекарственному лечению, но также широко используются и хирургические методы лечения даже у метастатических больных.

Тем не менее число больных, которые нуждаются в химиотерапии, растёт, в том числе за счёт увеличения продолжительности лечения. Если раньше мы использовали одну линию терапии, то есть назначали больному какую-то схему, проводили 3-4 курса, и при отсутствии результата на этом всё заканчивалось, то сейчас для некоторых видов опухолей существует 4-5 различных последовательностей лекарственной терапии. В этой связи потребность в противоопухолевых препаратах очень высокая, но, к сожалению, не все пациенты сегодня могут получить эту помощь в достаточном объёме.

– Проблема в том, что этих лекарств нет в списках или в отсутствии физической возможности их приобрести?

– Медицинская наука не стоит на месте: появляются и регистрируются новые препараты, позволяющие улучшить или повысить качество жизни пациентов даже на последних стадиях рака. Однако сегодня онкологический больной лечится в рамках системы ОМС, а это подразумевает, что лекарствами его должно обеспечить государство. Но это на бумаге. В реальности всё гораздо сложнее, имеется значительный дефицит бюджетных средств для закупки противоопухолевых препаратов. К сожалению, не все пациенты могут себе позволить закупать эти препараты самостоятельно, учитывая высокую стоимость терапии. Хотя и такие препараты тоже должны быть доступны пациентам – тем более когда это единственный шанс на улучшение качества или продолжительности жизни на поздних стадиях заболевания.

– Как решается проблема мультиморбидности? Насколько она актуальна для онкологических больных? Тем более если речь идёт о пожилых людях.

– Для пациентов молодого и среднего возраста данная проблема не менее актуальна, и обусловлена она в том числе успешно проводимым противоопухолевым лечением: лучевой, лекарственной терапией и т.д. После окончания лечения они также нуждаются в пристальном наблюдении не только онкологов, но и специалистов других направлений, так как у них имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний.

Что касается пожилых пациентов, то они, как правило, имеют массу сопутствующих заболеваний. Так, специалистами онкоцентра совместно с коллегами из Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова несколько лет назад была разработана программа по совместному ведению больных с сопутствующей кардио- и онкопатологией. К примеру, пациенту, имеющему хроническую сердечную недостаточность, проводится одновременно аор-токоронарное шунтирование и онкологическая операция или последовательное выполнение хирургических вмешательств. В целом накоплен уже достаточный опыт подобных совместных операций.

– То есть важен междисциплинарный подход в ведении данной категории больных? Какие алгоритмы существуют в этом плане?
– Абсолютно верно. Важнейшее требование, чтобы судьба каждого больного, у которого диагностирована злокачественная опухоль, независимо от стадии заболевания, обсуждалась коллегиально специалистами различных направлений. Помимо хирургов, химиотерапевтов и лучевых терапевтов в этой команде обязательно должен быть морфолог, радиолог. Этот алгоритм сегодня берётся на вооружение не только в крупных научных центрах, но и в региональных онкодиспансерах. Прежде чем приступить к лечению, необходимо составить чёткий план: какая операция необходима больному, в каком объёме, когда надо начать химиотерапию, в какой момент подключить лучевую терапию и т.д. Именно в такой коллегиальности мы видим залог успешной работы.

– Могли бы вы озвучить основные сложности современной фармакотерапии онкозаболеваний?

– Первая «сложность» обусловлена гетерогенностью опухоли. Как я уже отметил, один и тот же опухолевый процесс у двух разных больных может иметь разное течение. Но и у одного больного первичная опухоль и её метастазы также очень часто отличаются друг от друга. Когда мы начинаем лечить такого больного, то, по сути, имеем дело с клеточной популяцией, обладающей различными биологическими свойствами. Часть клеток оказывается чувствительна к химиотерапии, другая – нечувствительна изначально, а третья приобретает нечувствительность в процессе лечения.

Ещё один фактор – клональная эволюция популяции опухолевых клеток, их способность меняться по мере опухолевой прогрессии и под влиянием проводимой лекарственной терапии. Назначая лекарственное лечение, мы рассчитываем, что препарат будет избирательно поражать имеющуюся в опухоли мишень. Такой мишенью чаще всего бывает неправильно функционирующий в результате мутации генов рецептор или белок, передающий внутриклеточный сигнал, или важный для опухолевой клетки фермент. Если это происходит, то назначенное лечение оказывается чрезвычайно эффективным, и опухолевые узлы исчезают или существенно сокращаются в размерах. Казалось, цель терапии достигнута. Но по какой-то причине, на фоне мутации или активации других сигнальных путей, в опухоли появляются новые варианты клеток, нечувствительных к проводимому лечению. По сути, это уже совсем другая опухоль, с совсем другими биологическими свойствами, и всё надо начинать заново. Это некая смертельная игра, где опухоль постоянно опережает нас, а мы вынуждены постоянно её догонять. Именно об этом говорил Чарльз Дарвин, описывая эволюционный процесс.

– Но сегодня врач ограничен рамками стандартов и протоколов лечения. Каким образом можно индивидуализировать терапию?

– На современном технологическом витке развития индивидуализация терапии невозможна. Пока накоплено недостаточно знаний, чтобы понять все имеющиеся взаимосвязи внутри опухоли. Ни одно лекарство на сегодняшний день ни показало 100% эффекта, поэтому в качестве стандарта терапии выбирается некий компромиссный вариант – препарат, который оказывает наибольший эффект, с большей продолжительностью действия и меньшей токсичностью. Так что индивидуализация пока очень приблизительная.

– Значит, в обозримом будущем у больных не будет возможности лечиться в соответствии с «портретом» своего рака?

– «Портрет» рака можно сделать уже сегодня, проведя секвенирование генома опухоли. В итоге вы получите два чемодана бумаги или диск на энное количество гигабайт. Принесёте всё это к врачу, и что он будет делать? Мало получить информацию, её надо проанализировать и на основании этого анализа выбрать лечение. Это очень сложная задача. Дело в том, что при анализе генетического материала в опухоли определяется огромное число нарушений. Интерпретация таких нарушений, в частности какие из них определяют злокачественность опухоли, а какие являются просто случайными «пассажирами», до сих пор разработана плохо. Если в результате такого анализа будет определена имеющаяся в опухоли мишень, для которой существует лекарственный препарат, то его назначение существенно повышает шансы на успех терапии.

– Сегодня делается упор на раннюю диагностику рака: чем раньше выявлено заболевание, тем больше шансов у больного на выздоровление…

– Почему?

– Болезнь на ранней стадии, меньше мутаций.

– Только поэтому? Основной залог успеха – в раннем старте терапии. Благодаря маммографии или УЗИ ещё никто не вылечился, но это заблуждение живёт почему-то у всех в головах: наших чиновников, журналистов. В смысле, если мы сегодня будем всех диагностировать, завтра решим проблему рака. Посмотрите на опыт США, и станет ясно, что это далеко не так. А мы наставили томографов, а про лечение как-то забыли. И потом удивляемся, почему у нас смертность от рака как росла, так и растёт.

– Вы упомянули о «смертельной игре». Когда учёные всё же смогут одержать победу над опухолевой клеткой?

– Природе нужны молодые люди, которые воспроизводят потомство, активно работают и т.д. И ей не нужны старики, поэтому она изобрела чёткий механизм их уничтожения. По сути, мы боремся не с опухолью, а с эволюцией, поэтому я очень сомневаюсь в «окончательной победе». Вероятно, благодаря достижениям медицинской науки мы научимся откладывать процесс возникновения рака, лучше его контролировать, но победить… Я не рискую давать такие предсказания. Это взгляд реалиста, который проработал уже почти 40 лет онкологом. Если вы поговорите с молодым врачом, то он наверняка скажет – да, завтра мы победим. И я так говорил и думал, но сейчас, когда профессиональная карьера подходит к концу, понимаю, что это не так.

– Потребность в лекарствах растёт. Как это согласуется со словами известного отечественного фармаколога Б.Вотчала: «поменьше лекарств, только то, что совершенно необходимо». Или в онкологии такой подход неприемлем?

– Почему же? Он чётко работает при многих опухолях. Раньше основной упор делался на создание комбинаций противоопухолевых препаратов, прежде всего потому, что они были не очень активны. И создавая такой «лекарственный коктейль» мы пытались повысить эффективность терапии.

Сегодня, когда лечение стало более эффективным, для многих опухолей, чувствительных к химиотерапии, скажем, при раке молочной железы, мы начинаем его с одного препарата и стараемся удержать на нём пациентку как можно дольше. В случае прогрессирования заболевания подключаем другой препарат. Конечно, можно было бы сразу начать использовать их в комбинации, и, возможно, эффект лечения был бы более впечатляющим, но, применяя их последовательно, в конечном итоге понимаешь, что это был правильный выбор.

Есть логика спринтера, когда надо быстро добежать до финиша, и есть логика стайера, когда надо бежать долго. Образно выражаясь, при многих опухолях не стоит «быстро бежать», а надо перевести опухоль в хроническое состояние, чтобы больной мог прожить с ней долго, сохраняя качество жизни.

– В этом и заключается современная тактика лечения?

– Онкология – слишком большой раздел медицины, чтобы говорить о какой-то универсальности. В каждом конкретном случае используется разная тактика. Она может быть агрессивной, к примеру, если больной находится на грани операбельности и нужно в короткие сроки добиться максимального терапевтического эффекта. В данном случае может быть использована комбинация препаратов с высокой токсичностью, но это оправданный риск. И мы сознательно идём на это, чтобы хирурги имели возможность выполнить потом свою операцию.

Если при местнораспространённых опухолях уместна тактика спринтера, то при метастатическом процессе чаще используется тактика стайера. Она предполагает получение максимального по длительности контроля над опухолевым ростом без серьёзной токсичности. Для этого чаще всего используют лечение одним противоопухолевым препаратом с последующим назначением другого в случае прогрессирования.

Сегодня мы реже говорим о неудачах терапии, у нас есть выбор. Он заключается в том, что, думая о методах лекарственной терапии, мы можем варьировать наши химиотерапевтические подходы в зависимости от состояния пациента, от степени распространения заболевания, сопутствующих заболеваний, и это уже приносит положительные результаты.

Беседу вела
Ирина СТЕПАНОВА,
корр. «МГ».