Такая коварная целиакия...

Проблеме целиакии уделяется всё большее внимание. Заболевание, изначально считавшееся патологией исключительно раннего возраста, сегодня активно диагностируется в странах Европы во всех возрастных группах. Современные эпидемиологические данные указывают на то, что частота целиакии в популяции достигает 1%, что делает ее одним из наиболее распространенных генетически детерминированных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Клинические проявления целиакии отличаются значительным разнообразием, что затрудняет своевременную диагностику и увеличивает риск развития серьезных осложнений, включая онкологические заболевания кишечника.

С целью привлечения внимания отечественных специалистов к данной проблеме, улучшения качества диагностики заболевания и создания российского регистра больных на базе Центрального НИИ гастроэнтерологии под руководством профессора А.Парфёнова была создана экспертная группа, включившая ведущих специалистов в области взрослой и детской гастроэнтерологии. Участниками данного проекта проводятся ежемесячные заседания с обсуждением современных аспектов диагностики целиакии и разбором сложных клинических случаев. Особое значение уделяется сотрудничеству с ведущими европейскими экспертами, которые неоднократно выступали в Москве с докладами и участвовали в дискуссиях. Недавно в Тушинской детской городской больнице Москвы состоялась лекция известного голландского профессора Фрица Конинга (Университетский медицинский центр LUMC, Лейден, Нидерланды) для врачей больницы и педиатров, проходящих курсы усовершенствования на кафедре педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования. Наши собеседники – заведующая кафедрой педиатрии РМАПО, профессор, заслуженный врач РФ Ирина ЗАХАРОВА и профессор Фриц КОНИНГ.
– Ирина Николаевна, почему проблема целиакии стала одним из приоритетных направлений научно-исследовательской работы вашей кафедры?

И.Захарова. Проблема целиакии действительно приобретает особую актуальность в настоящее время, учитывая современные данные о ее распространенности. К сожалению, настороженность практических врачей к данной патологии как в Москве, так и в регионах остается довольно низкой. Многие педиатры сохраняют убеждение в том, что целиакия является редким заболеванием детей первых лет жизни, которое имеет типичные клинические проявления синдрома мальабсорбции. Недостаточное внимание уделяется возможным внекишечным симптомам глютеновой энтеропатии, к которым относятся различные дефицитные состояния (рефрактерная к терапии железодефицит-ная анемия, остеопороз), кожные проявления (рецидивирующие стоматиты, хейлиты, герпетиформный дерматит), нарушение физического и полового развития. Часто такие пациенты длительно наблюдаются многими специалистами, проходят повторные обследования и получают медикаментозную терапию без существенного эффекта, что негативно сказывается на качестве их жизни и усугубляет прогноз заболевания.

– Профессор Конинг, вы на протяжении многих лет занимались изучением патогенеза целиакии. Каковы современные представления о причинах развития данной патологии?

Ф.Конинг. Для развития целиакии необходимо сочетание двух основных факторов: регулярное употребление в пищу глютенсодержащих продуктов и наличие характерных генетических маркеров (аллели HLA-DQ2 и HLA-DQ8). Токсичным для больных целиакией являются белковые компоненты некоторых злаковых структур, объединенные общим понятием «глютен». Патологический процесс в тонкой кишке начинается после того, как пептиды глютена, образующиеся в желудочно-кишечном тракте, проникают сквозь слизистую оболочку, захватываются антигенпрезентирующими клетками и экспрессируются на их поверхности в составе молекул HLA-DQ2 и HLA-DQ8. В комплексе с молекулами HLA пептиды распознаются Т-лимфоцитами. Активация последних приводит к активной продукции провоспали-тельных цитокинов, повреждающих слизистую оболочку и приводящих к формированию атрофической энтеропатии.

В ходе наших исследований было установлено, что существенную роль в активации иммунопатологической реакции в кишечнике играет фермент тканевая транс-глутаминаза, которая деамидирует пептиды глютена при их прохождении сквозь слизистую оболочку. В ходе данной реакции пептиды приобретают отрицательный заряд, что способствует формированию прочной связи между ними и молекулами HLA-DQ2/ DQ8. Установление роли тканевой трансглутаминазы в патогенезе заболевания позволило нам в последующем выделить те пептиды, к которым фермент обладает наибольшей чувствительностью. Оказалось, что максимальное количество подобных пептидов содержится в составе белковых фракций пшеницы, ячменя и ржи, что и определяет токсичность данных злаков для больных целиакией.

– Если патологический процесс при целиакии развивается в кишечнике, почему симптомы заболевания столь разнообразны и включают проявления со стороны практически всех органов и систем?

И.Захарова. Следствием формирования атрофической энтеропатии при целиакии является развитие синдрома мальабсорбции с нарушением всасывания пищевых веществ. Наиболее яркие клинические проявления при этом отмечаются у детей раннего возраста. В типичных случаях через несколько недель после введения в рацион глютенсодержащих продуктов у ребенка снижается аппетит, изменяется характер стула, который становится кашицеобразным или жидким, жирным, зловонным, плохо смывается с горшка. Часто родители самостоятельно указывают на наличие у ребенка полифекалии. При отсутствии своевременной коррекции питания дети начинают отставать в физическом развитии, нарастает дефицит массы тела, развивается гипотрофия. Характерен внешний вид ребенка в остром периоде нелеченой целиакии, когда на фоне истончения подкожно-жирового слоя и снижения мышечного тонуса обращает на себя внимание значительно увеличенный в размере живот. Диагностика целиакии в таких случаях обычно не представляет сложностей, а своевременное назначение безглютеновой диеты довольно быстро приводит к исчезновению клинических симптомов и нормализации темпов физического и нервно-психического развития ребенка.

У детей более старшего возраста и взрослых пациентов гастроинтестинальные симптомы выражены умеренно и характеризуются периодическими болями в животе, неустойчивым стулом, тошнотой, частым вздутием живота. В клинической картине заболевания часто преобладают внекишечные проявления в виде рефрактерной к терапии анемии, развития симптомов остеопении (боли в костях, повторные переломы, множественный кариес, дефекты эмали зубов), низко-рослости, изменений со стороны кожных покровов и слизистых (афтозный стоматит, хейлит, алопеция, витилиго), отставания в половом развитии, мужского и женского бесплодия, а также неспецифических симптомов в виде хронической усталости, слабости, раздражительности, головных болей. В основе вариабельности внекишечных клинических проявлений целиакии лежит, с одной стороны, нарушение всасывания в кишечнике различных нутриен-тов (железо, фолиевая кислота, кальций, витамины) с формированием дефицитных состояний. С другой стороны, определенную роль играют иммунологические нарушения, развивающиеся в ответ на токсическое действие глютена. Так, активированные Т-лимфоциты и аутоантитела, возникающие в ходе патологической иммунной реакции при целиакии, могут оказывать повреждающее действие на различные ткани организма.

– В Европе диагностика целиакии в настоящее время находится на очень высоком уровне. Какие основные методы используются для постановки диагноза?

Ф.Конинг. Современные представления о патогенезе глютеновой энтеропатии позволяют выделить три основных составляющих диагностического поиска: выявление атрофической энтеропатии при морфологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки проксимальных отделов тонкой кишки, определение характерных серологических маркеров заболевания, а также типичных генетических аллелей. Хочется отметить, что в настоящее время качество лабораторных методов исследования достигло очень высокого уровня. Чувствительность и специфичность основных серологических маркеров (антитела к тканевой трансглутаминазе anti-tTG и антитела к эндомизию EMA) достигает 95-98%. При этом активно используемые ранее анти-глиадиновые антитела (AGA) в настоящее время не рекомендуются для определения при подозрении на целиакию ввиду их довольно низкой специфичности. Выявление повышенного уровня антител к тканевой трансглутаминазе и эндомизию позволяет с высокой степенью вероятности предполагать наличие целиакии у пациента и направить его на проведение эндоскопического исследования с целью морфологического подтверждения диагноза. Генетическое исследование, в отличие от серологического, не может использоваться в качестве скринингового метода обследования пациентов, поскольку характерные для целиакии генетические маркеры (аллели HLA-DQ2 и HLA-DQ8) выявляются у 30% населения. Однако в спорных диагностических случаях отсутствие типичных аллелей позволяет в большинстве случаев исключить диагноз.

– Итак, диагностика целиакии включает довольно широкий спектр исследований, ряд из которых не всегда доступен для выполнения в поликлиниках. Что же необходимо сделать участковому врачу, чтобы не пропустить целиакию у своих пациентов?

И.Захарова. Во-первых, участковый педиатр должен быть хорошо осведомлен о том, у кого из пациентов следует заподозрить целиакию. В соответствии с последними рекомендациями ESPGHAN, обследованию на целиакию подлежат дети и подростки, имеющие следующие состояния или симптомы: хроническая или рецидивирующая диарея, тошнота или рвота, хронический болевой синдром, чувство растяжения, хронический запор, отставание в развитии, потеря веса, задержка роста, задержка полового развития, аменорея, рефрактерная к терапии железодефицитная анемия, спонтанные переломы (остеопения/остеопороз), рецидивирующий афтозный стоматит, герпетиформный дерматит, повышение уровня печеночных ферментов, синдром хронической усталости.

Выявление одного или нескольких указанных проявлений у ребенка требует на амбулаторном этапе обязательного серологического обследования (определение уровня антител класса IgA к тканевой трансглутаминазе). К сожалению, в настоящее время данное исследование доступно не во всех поликлиниках и диагностических центрах, однако наиболее крупные московские лаборатории определяют anti-tTG антитела, и, по возможности, пациент может быть направлен туда. При выявлении повышенного уровня антител к тканевой трансглутаминазе ребенка следует направить на госпитализацию в один из стационаров, занимающихся диагностикой целиакии (Тушинская ДГБ Москвы, Научный центр здоровья детей РАМН, Измайловская ДГБ Москвы, Российская детская клиническая больница), с целью более углубленного обследования и выполнения эндоскопического исследования. Необходимо помнить, что обследование ребенка при подозрении на целиакию, как серологическое, так и морфологическое, должно быть обязательно проведено на фоне обычной диеты! Назначение безглютеновой диеты ex juvantibus недопустимо и сильно затрудняет, а порой делает невозможным дальнейшую верификацию диагноза и требует проведения провокационных проб в последующем.

Практическим врачам также следует помнить, что целиакия часто бывает ассоциирована с такими заболеваниями и синдромами, как сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунный тиреоидит, воспалительные заболевания кишечника, аутоиммунный хронический гепатит, первичный билиарный цирроз печени, системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит, псориаз.

Даже при отсутствии явных клинических проявлений нелеченая целиакия у таких пациентов может усугублять течение основного заболевания и снижать эффективность проводимой терапии. Такие пациенты должны быть отнесены в группу риска по развитию глютено-вой энтеропатии, при подозрении на которую серологическое исследование должно быть обязательно проведено.

– Лечение целиакии заключается в строгом соблюдении безглютеновой диеты. Ирина Николаевна, какие рекомендации вы бы могли дать по этому поводу?

И.Захарова. Строгая пожизненная безглютеновая диета является единственным методом лечения целиакии и профилактики ее осложнений. В основе элиминаци-онной диетотерапии лежит полное исключение из рациона питания продуктов, содержащих глютен или его следы. Принципиально важным является отказ от употребления не только тех продуктов, которые содержат «явный» глютен (хлеб, хлебобулочные и макаронные изделия, пшеничная/манная, ячневая/ перловая крупы, полуфабрикаты мясных, рыбных и овощных блюд в панировке, пельмени, вареники и т.п.), но и тех, которые содержат «скрытый» глютен, используемый в качестве пищевых добавок в процессе производства (вареные колбасы, соусы, кондитерские изделия, чипсы, квас и т.д.). Родителям необходимо объяснить важность четкого контроля за составом продуктов, указанным на упаковке. В настоящее время на российском рынке существуют безглютеновые продукты, изготавливаемые из «безопасных» злаков, обладающие хорошими вкусовыми качествами и позволяющие разнообразить рацион питания пациентов. Правильно составленная безглютеновая диета является абсолютно полноценной, обеспечивает нормальные темпы роста и развития ребенка, препятствует рецидивам заболевания и предотвращает риск развития серьезных осложнений. Ребенок, соблюдающий безглютеновую диету, должен и может вести обычный образ жизни и не нуждается в постоянных госпитализациях в стационар или установлении инвалидности.

– Многие пациенты, наверное, были бы заинтересованы в новых методах лечения цели-акии, позволивших сохранить привычную диету. Профессор Koнинг, в вашей лаборатории ведутся исследования в данном направлении, можете немного рассказать о них?

Ф.Конинг. Новым направлением работы нашей лаборатории является изучение современных возможностей терапии целиакии, в частности, использования фермента (пролил-эндопептидазы), продуцируемого микроорганизмами Aspergillus niger и способного расщеплять аминокислотную последовательность глиадина с образованием мелких пептидов, не способных к развитию патологической иммунной реакции и повреждению слизистой. Возможность применения данного фермента была успешно протестирована в исследованиях in vitro, и мы планируем проведение клинического этапа исследования, о результатах которого обязательно доложим в последующем.
Беседу вел Фёдор СМИРНОВ.