Этнический феномен

Расовые различия в ответе на лекарственную терапию

Различные мутации в генах могут приводить к изменению фармакокинетики и фармакодинамики лекарств и влиять на их эффекты. Такие мутации, передаваясь из поколения в поколение, распространяются в популяции. Об особенностях генов пациента важно знать врачу, назначающему лечение. Этнические аспекты современной лекарственной терапии мы обсудили с руководителем отдела персонализированной медицины Научно-исследовательского центра Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования кандидатом медицинских наук Карином МИРЗАЕВЫМ.

– Насколько серьёзна обсуждаемая проблема? Как этнические особенности способны повлиять на результаты лечения, и с чем это связано?

– Проблема межэтнических и межрасовых различий в чувствительности к лекарственным средствам действительно может играть важную роль в эффективности лечения. При этом распространённость конкретных генетических маркёров, способных вызывать от 20 до 50% нарушений фармакологического ответа на препарат, может существенно различаться между разными этническими группами и народами, что представляет несомненный интерес и для Российской Федерации с такими мультиэтническими регионами, как Кавказ, Поволжье, Крым, Сибирь, Дальний Восток.

Выявление подобных биогенетических маркёров повышенной этнической чувствительности особенно актуально для «проблемных» лекарственных средств с большим количеством серьёзных побочных эффектов или безальтернативных.

– Как эти факторы влияют на метаболизм лекарств? Отчего зависит эффективность фармакологического воздействия препарата?

– Помимо традиционных факторов (возраст, пол, сопутствующие заболевания, приём других лекарственных средств, питание и др.) на эффективность лекарственных средств могут оказывать существенное влияние и изменения в генах, ответственных за образование ферментов, ме-таболизирующих то или иное лекарство. Влияние этих полиморфизмов генов можно объяснить на примере генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450, которые участвуют в метаболизме ЛС. Например, «поломка» в гене CYP2C19 приводит к образованию в печени изофермента CYP2C19 с нарушенной функцией и замедлению или ускорению метаболизма лекарственного вещества, а следственно, неэффективности лечения или развитию тяжёлых (в ряде случаев летальных) побочных реакций на фоне антибиотиков, антимикоти-ков, антидепрессантов, антиагре-гантов, ингибиторов протонной помпы и др. Однако, отвечая на ваш вопрос, необходимо акцентировать внимание и на том, что эффективность лекарственного препарата зависит от множества других негенетических факторов. Таким образом, при подборе терапии необходимо учитывать комплекс генетических и негенетических факторов.

– Эта проблема наиболее актуальна для современных препаратов, или она имеет значение и в отношении традиционных химических средств?

– Проблема поиска фармакогенетических маркёров для повышения эффективности и безопасности актуальна как для современных ЛС, так и более старых. К примеру, всем хорошо известно влияние полиморфизма гена NAT2, ответственного за образование N-ацетилтрансферазы, на безопасность терапии противотуберкулёзным препаратом изониазидом.

У пациентов с замедленным метаболизмом (медленные аце-тиляторы) гораздо чаще встречается поражение нервной системы (периферическая нейропатия) и костного мозга (миелотоксич-ность) на фоне стандартных доз препарата. Это, в частности, связано с генетически обусловленным уменьшением количества N-ацетилтрансферазы в печени и сохранением более высоких концентраций лекарственного средства в крови. При этом доля медленных ацетиляторов среди европеоидной расы в 2 раза больше по сравнению с монголоидной.

Но вместе с тем активно изучается и фармакогенетика новых препаратов, особенно противоопухолевых, кардиологических, противовирусных. Также выявляются новые фармакогенетичес-кие маркёры для старых широко применяемых ЛС. К примеру, научной группой под руководством члена-корреспондента РАН Дмитрия Сычёва были впервые выявлены и изучены фармакогенетические маркёры эффективности и безопасности широко применяемого отечественного транквилизатора фенозепама.

– То есть при выборе лекарственной терапии важно учитывать не только индивидуальные особенности человека, но и его этническую принадлежность? Получается, одно и то же лекарство при одной и той же болезни на разных людей действует по-разному?

– Нельзя сказать, что действует по-разному. Всё дело в ожидаемом эффекте при назначении лекарственного средства в дозе, рекомендованной по инструкции по медицинскому применению.

Стандартная доза у одного больного вызовет должный эффект, у второго может привести к недостаточной эффективности, а у третьего – к чрезмерному эффекту с развитием неблагоприятных побочных реакций. В развитии подобных осложнений у части больных важную роль играют расово-этнические особенности чувствительности к лекарствам.

Сообщения о повышенной генетической чувствительности к лекарственным препаратам (а также отравляющим веществам) и межэтническим различиям появились ещё в 1910-х годах, в период Первой мировой войны. К примеру, было подмечено, что солдаты негроидной расы гораздо более устойчивы к поражению кожи под воздействием боевого отравляющего вещества иприта по сравнению с солдатами европеоидной расы.

Примером межрасовых различий может стать недостаточная эффективность гипотензивных средств группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у представителей негроидной расы. Или же пример с полиморфизмом HLA-B*15:02, который преимущественно встречается у монголоидной расы и сопряжён со смертельно опасной реакцией на препарат карбамазепин, поэтому требуется фармако-генетическое тестирование перед назначением препарата.

Для препаратов, имеющих подобные фармакогенетические маркёры, существуют рекомендации Международного консорциума по внедрению фармакогенети-ки в клиническую практику (CPIC). Как правило, рекомендации заключаются в коррекции дозы и выборе препарата другой группы у пациентов.

– Насколько изучен этот вопрос, какие исследования проводились в России на эту тему и имеют ли они практическое применение?

– В нашей стране, в частности в Научно-исследовательском центре Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, в настоящее время осуществляется ряд исследований по изучению расово-этнических особенностей нарушения фармакологического ответа на лекарственную терапию у пациентов кардиологического, психиатрического, офтальмологического и онкологического профиля. Кроме того, проводится подготовка и организация экспедиций для сбора биообразцов в ряде регионов страны. Так, по результатам исследований, впервые изучено распределение ряда клинически значимых аллелей и генотипов среди ряда народов Крайнего Севера, Дальнего Востока, Северного Кавказа, а также русских из популяции Московского региона.

Практическим применением результатов таких исследований могут стать методические рекомендации по подбору дозы или выбор более предпочтительного препарата с учётом фармакогене-тических особенностей пациента в комплексе с другими негенетическими факторами. А в случае, как с феназепамом, когда впервые выявляются изоферменты, метаболизирующие ЛС, и оценивается роль их генетического полиморфизма, то вплоть до возможного внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению препарата.

Но фармакогенетика ни в коем случае не панацея, и этот инструмент подбора терапии должен применяться только в комплексе с другими подходами, что в конечном счёте позволит повысить эффективность и безопасность лечения.

– Как эти вопросы решаются за рубежом и насколько они согласуются с российской практикой? К примеру, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило первое этническое лекарство для лечения сердечной недостаточности у представителей негроидной расы. У нас в стране есть что-то подобное?

– В европейских странах и США уже более 10 лет активно пополняется доказательная база фар-макогенетических исследований различных расовых и этнических групп, при этом особое внимание уделяется коренным народам. Существуют и консорциумы, и ассоциации, выпускающие рекомендации по персонализации фармакотерапии по результатам фармакогенетического тестирования: Международный консорциум по внедрению фармакоге-нетики в клиническую практику, Королевское голландское общество фармацевтов и др.

К счастью, и в России начало развиваться это направление, и с недавних пор существует Общество фармакогенетики, фармакокинетики и персонализированной терапии, которое будет занимать ведущую позицию в методической поддержке и развитии исследований в области фармакогенетики.

Если вернуться ко второй части вашего вопроса, то появление в 2004 г. первого этнического лекарства – комбинации двух старых лекарств (гидралазин и изосорбида динитрат) – стало действительно важным шагом признания значимости вклада расово-этнических особенностей пациента в нарушение эффективности лекарственной терапии. А предпосылками стал обнаруженный ранее факт генетически обусловленного образования меньшего количества эндогенного оксида азота (дилататор сосудов) у представителей негроидной расы, восполнить который позволяла перечисленная выше комбинация. При этом у представителей европеоидной расы эффективность препарата была сопоставима с плацебо. Насколько мне известно, в России подобных лекарств пока не ожидается.

– Насколько целесообразно проводить фармакогенетические исследования при изучении каждого нового лекарства? И вообще, есть ли какие-то стандартные процедуры по этой теме?

– Дело в том, что в клинические исследования попадают «усреднённые» больные, соответствующие строгим критериям включения/исключения. И зачастую в реальной клинической практике пациенты со всем разнообразием генетических и негенетических факторов отличаются от той когорты, на которой был показан эффект препарата и подобрана рекомендованная доза.

Кроме того, большинство фармакогенетических исследований проводилось на европеоидах, и поэтому они не могут быть по умолчанию экстраполированы на представителей других этносов. Например, активность фермента CYP2D6 более низкая у монголоидов и негроидов по сравнению с европеоидами, и это далеко не единственный пример количественных генетических особенностей.

Исходя из этого, ещё с 1998 г существует специальное руководство по внедрению лекарственного средства в новом регионе - ICH E5 (Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) E5 guideline). Данное руководство предусматривает, что необходимо проводить экстраполяционные, или «мостовые» исследования в новом регионе, если препарат является этнически чувствительным - то есть при его применении нужен учёт генетически детерминированных фармакокинетических и фармакодинамических особенностей этнической группы.
В понятие «мостовых» исследований входит не только оценка эффективности, безопасности и дозировки лекарственного средства. Важно установить, нет ли в новом регионе значимых генетических мутаций или особенностей метаболизма ксенобиотиков вследствие факторов внешней среды - например питания. В случае, если «мостовые» исследования выявят значимые различия в ответе на лекарство у населения, потребуется проведение контролируемых клинических исследований лекарственного средства.

- Какое значение в перспективе могут иметь подобные исследования?

-  Конечная цель всех фармакогенетических исследований заключается в том, чтобы помочь врачу подобрать правильный препарат в правильной дозе в правильное время правильному пациенту и получить правильный фармакологический ответ. То есть такой ответ, когда у конкретного пациента врач добивается максимальной эффективности лечения при минимуме неблагоприятных лекарственных реакций. Всё это позволит повысить эффективность лечения, улучшить качество жизни пациента, а в ряде случаев и просто спасти ему жизнь. Уже сейчас в клинические рекомендации включены алгоритмы подбора фармакотерапии на основе фармакогенетического тестирования (варфарин, противоопухолевые препараты).

В перспективе при накоплении достаточной доказательной базы это будет разработка автоматизированных алгоритмов персо-нализации терапии в виде систем поддержки принятия решения для врачей, интегрированных в медицинские информационные системы.

Беседу вела
Ирина СТЕПАНОВА,
корр. «МГ».