"Орфанная одиссея" станет короче

Знания врачей как залог помощи пациентам с полинейропатиями

По мере развития диагностических технологий и появления патогенетических лекарственных средств для терапии редких заболеваний главной проблемой здравоохранения оказывается орфанная насторожённость врачей в отношении этой группы заболеваний.

                                                 Редкие не значит безнадёжные

Именно данный фактор – осведомлённость докторов о редких заболеваниях и как можно более ранняя постановка диагноза – является критически важным для раннего начала лечения пациентов с наследственными патологиями, в отношении которых медицина уже имеет действенные средства. К числу таких заболеваний относится ATTR-ПН, или транстиретиновая амилоидная полинейропатия, которая при отсутствии лечения неизбежно приводит к выраженному неврологическому дефициту и утрате человеком способности передвигаться самостоятельно.

Ещё недавно считали, что этим наследственным заболеванием страдают около 10 тыс. человек во всём мире, а последние данные указывают на то, что сегодня эта цифра может достигать
38 0001. Однако это не означает, что медицина может оставить немногочисленных больных без внимания.

Чтобы обеспечить информированность врачей и в итоге повысить качество диагностики и лечения пациентов с ATTR-ПН, международная биофармацевтическая компания Pfizer организовала уникальную образовательную площадку «АTTR-Академия». Первая конференция,
в рамках которой знаниями и опытом делились ведущие российские и зарубежные эксперты в области транстиретиновой амилоидной полинейропатии, состоялась в Москве в последних числах октября.

«Потерявшийся» белок и «потерянные» больные

В первой части форума сосредоточились на вопросах эпидемиологии, генетики, патогенеза и диагностики ATTR-ПН.

Транстиретиновая амилоидная полинейропатия – генетическое быстро прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, вызванное внеклеточным отложением амилоида, предшественником которого является транстиретин (TTR) – белок, участвующий в транспорте гормона щитовидной железы тироксина и ретинола, а также играющий важную роль в регенерации нервных клеток и волокон. К дестабилизации белка транстиретина приводит мутация гена TTR. Амилоидные фибриллы могут откладываться в периферической нервной системе, а также в сердце, почках, ЖКТ.

Многообразие клинических проявлений ATTR-ПН обусловливает необходимость комплексного мультидисциплинарного подхода к диагностике и терапии, привлекая внимание к этой теме генетиков, неврологов, кардиологов, нефрологов, патоморфологов, гастроэнтерологов, офтальмологов и терапевтов. Поэтому докладчиками и участниками форума стали представители разных медицинских специальностей.

Главный невролог Департамента здравоохранения Москвы, профессор кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии РНИМУ им. Н.И.Пирогова, доктор медицинских наук Николай Шамалов представил данные о заболеваемости ATTR-ПН в мире. На сегодняшний день случаи заболевания известны более чем в 30 странах. Эндемичными регионами считаются Португалия, Швеция и Япония.

Различные зарубежные исследования показывают разные данные о возрасте дебюта этого наследственного заболевания: португальские неврологи установили пик на отрезке от 25 до 35 лет, а шведские специалисты указывают на более поздний возраст манифестации болезни от 50-60 лет2. Вероятность выживания больного ATTR-ПН без специфического лечения в среднем составляет 10 лет3.

Путь пациента до установления диагноза непрост. Согласно зарубежным данным, в 30% случаев число врачей, к которым обратился заболевший человек до постановки диагноза, ограничивается двумя. Примерно в 18% случаев – это три специалиста, а в 25% – более пяти4. В России график будет существенно смещён в сторону увеличения
и числа специалистов, и срока поиска ответа на вопрос «чем болен пациент».

ATTR-ПН неразрывно связана с длительными перемещениями пациента между разными лечебными учреждениями и разными специалистами, когда он является «медицинским сиротой» из-за того, что транстиретиновая амилоидная полинейропатия прячется за масками других заболеваний. Вот почему важно обозначить «красные флажки» этого заболевания и повысить насторожённость врачей разных специальностей, работающих на всех уровнях системы здравоохранения, начиная с районной поликлиники до специализированных национальных центров. Уже сегодня наблюдаются позитивные изменения: так, на текущий момент в Москве время от первичного приёма пациента с подозрением на наследственное неврологическое заболевание до постановки диагноза и назначения терапии составляет в среднем 2-4 месяца.

«Красные флажки» для диагностики ATTR-невропатии обозначила профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова, доктор медицинских наук, профессор Ольга Зиновьева. Прежде всего она сообщила, что более 160 мутаций гена TTR ассоциированы с фенотипической вариабельностью ATTR-невропатии. Фенотип заболевания может быть преимущественно неврологическим, кардиологическим или смешанным. Отсутствие специфических для АТТР симптомов затрудняет диагностику, алгоритм которой должен включать тщательный сбор семейного анамнеза, клиническое обследование. К характерным неврологическим проявлениям АТТР относятся: неуклонно прогрессирующие дистальная симметричная сенсорная или сенсорно-моторная полиневропатия, вегетативная и/или туннельная невропатия. Указанные неврологические синдромы могут сочетаться друг с другом и с такими дополнительными признаками заболевания, как необъяснимое снижение веса, патология сердца и других висцеральных органов, поражение глаз.

Говоря о принципах ранней диагностики, О.Зиновьева подробно остановилась на правилах сбора анамнеза при подозрении на наследственную патологию, на протоколе клинической и инструментальной диагностики, а также на необходимости своевременного генетического тестирования.

В свою очередь патологоанатом московской городской клинической больницы им. В.М.Буянова ассистент кафедры патологической анатомии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Елена Степанова разъяснила важность патоморфологического исследования при подозрении на данную патологию.

Одним из органов-мишеней при наследственном транстиретиновом амилоидозе является сердце, что ставит перед терапевтами и кардиологами задачу не забывать об амилоидных кардиомиопатиях. На это указала в своём сообщении профессор кафедры факультетской терапии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П.Павлова, доктор медицинских наук, профессор Александра Гудкова.

– Изолированное поражение сердца амилоидозом остаётся недооценённой причиной хронической сердечной недостаточности. Этот диагноз должен быть исключён у всех пациентов с быстро прогрессирующей сердечной недостаточностью. Между тем, по нашим данным, до верификации диагноза пациенты обращаются
к пяти и более врачам и наблюдаются под кодами ИБС, миоперикардита, идиопатических кардиомиопатий, – говорит А.Гудкова.

Эксперт поделилась с коллегами «дорожной картой» врача при подозрении на транстиретиновую амилоидную кардиомиопатию: изменения на ЭКГ неспецифичны, в то время как сочетание определённых данных ЭКГ и ЭХО-КГ может показать признаки амилоидоза. МРТ – важный метод диагностики. И настоящим революционным прорывом в выявлении амилоидоза сердца специалист назвала неинвазивный метод – сцинтиграфию костей. Полезным материалом для практикующих врачей стал алгоритм диагностики, представленный А.Гудковой.

Продолжая тему клинического полиморфизма транстиретиновой амилоидной полинейропатии, доцент кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Вилен Рамеев перечислил, какими, помимо неврологических и кардиологических, могут быть проявления ATTR-ПН: ортостатическая гипотензия, сексуальная дисфункция, дисфункция сфинктера прямой кишки, поражение почек, поражение глаз и т.д. Вряд ли нефролог, колопроктолог или офтальмолог, не имеющие знаний о наследственном амилоидозе, могут проявить насторожённость и исключить у своих пациентов данную патологию. Это ещё раз подчёркивает важность работы АTTR-Академии, как образовательной площадки.

– Необходимо иметь в виду, что в 46% случаев АТТR-амилоидоз протекает в генерализованной форме, и только в 31% встречается полиневропатический клинический вариант, а в 26% – кардиопатический. Из этого следует, что вести таких пациентов необходимо мультидисциплинарной командой врачей, – подчеркнул В.Рамеев.

                                                 Искать и лечить

Вторую пленарную сессию конференции посвятили оказанию специализированной медицинской помощи пациентам с ATTR-ПН.

Опыт европейских специалистов представила сотрудница Центра исследований и лечения амилоидоза (Фонд поликлиники Сан Маттео, город Павия, Италия) доктор медицины Лаура Обичи. Так, итальянские специалисты структурировали стадийность полинейропатии в зависимости от генотипа и фенотипа заболевания, а для каждого из фенотипов в свою очередь определили весь спектр диагностических методов и маркёры оценки течения заболевания. Активно применяется шкала нейропатических нарушений, которая также может быть полезна российским клиницистам. Помимо оценки собственно неврологических нарушений Л.Обичи рекомендует при работе с пациентами, страдающими полинейропатиями, оценивать разными методами поражение сердца, функцию желудочно-кишечного тракта, глаз и почек и делать это через каждые 6 месяцев.

Наконец, бесспорно важным Л.Обичи считает наблюдение за лечением пациентов с полинейропатиями по опросникам качества жизни. Субъективная оценка пациентом динамики своего состояния может сказать врачу не меньше, чем методы объективного контроля.

В своём выступлении главный специалист по медицинской генетике Минздрава России, директор Медико-генетического научного центра им. Н.П.Бочкова, член-корреспондент РАН Сергей Куцев ещё раз подчеркнул, что клинический полиморфизм и сложность диагностики транстиретиновой амилоидной полинейропатии становятся объективным препятствием для того, чтобы пациенты начали получать адекватное лечение как можно раньше. Их «орфаннная одиссея» порой длится долгие годы, прежде чем будет выставлен точный диагноз и назначена терапия. А условием точной диагностики является генетическое исследование, которое доступно и в нашей стране бесплатно.

В 2019 г. предложен обновлённый алгоритм диагностики наследственного амилоидоза, где на первом месте уже не биопсия, а именно молекулярно-генетическое тестирование, что позволяет в среднем сократить путь пациента по «диагностической одиссее» на 1-2 года5. Учитывая, что в практике столичных неврологов есть пациенты с ATTR-ПН, путь которых от первого манифеста болезни до постановки диагноза длился 7 лет, важность каждого «сэкономленного» года очевидна.

Не менее важным является генетическое консультирование родственников пациентов с ATTR-ПН и мониторинг бессимптомных носителей мутаций гена TTR.

Специалисты рекомендуют: зная возраст появления первых симптомов у других членов семьи, начинать контроль состояния «ожидаемого пациента» – бессимптомного носителя мутации – необходимо один раз в год за 10 лет до предполагаемого начала болезни и увеличить частоту осмотра при генотипах, ассоциированных с быстро прогрессирующими формами наследственного амилоидоза6. При появлении первых же клинических симптомов ATTR-ПН следует как можно раньше начинать патогенетическую терапию, симптоматичес-кую терапию и психологическую поддержку пациента.

В свою очередь председатель правления Общества специалистов по нервно-мышечным болезням, ведущий российский специалист в области неврологии, клинической и экспериментальной нейрофизиологии, доктор медицинских наук, профессор Сергей Никитин, отметив прогресс в диагностике ATTR-ПН, рассказал о таком же прогрессе в лечении заболевания, который сопряжён с появлением специфической терапии, до появления которой в качестве болезнь-модифицирующего лечения в нашей стране была показана трансплантация печени.

В завершение конференции профессор Никитин вновь отметил важность взаимодействия клиницистов с медицинскими генетиками и призвал коллег «бороться за то, чтобы путь пациента к лекарству был как можно короче».

Елена БУШ, обозреватель «МГ».

Материал подготовлен при поддержке Pfizer PP-VYN-RUS-0163,

27.11.2020.

OOO «Пфайзер Инновации»

123112, Москва,

Пресненская наб., д.10,

БЦ «Башня на Набережной» (блок С).

Тел.: +7 495 287 50 00.

Факс: +7 495 287 53 00.

Служба медицинской информации Pfizer: medinfo@pfizer.com, www.pfizermedinfo.ru

1 М.Ваддингтон-Крус, Х.Шмидт, М.Боттмен, Д.Картер. Эпидемиологические и клинические характеристики симптоматической наследственной транстиретин-амилоидной полинейропатии в глобальной серии случаев. Орфанет – Журнал редких болезней. 2019 г.

2 Ё.Секидзима, М.Уэда, Х.Коике, С.Мисава, Т.Исии, Ю.Андо. Диагностика и лечение транстиретиновой семейной амилоидной полинейропатии в Японии: кластеры тревожных симптомов и алгоритм лечения. Орфанет – Журнал редких болезней. 2018 г., 13(1):6

3 Т.Коэльо, М.Инес, И.Консейсан, М.Соарес, М. де Карвалью, Ж.Коста. Естественный анамнез и выживаемость при 1-й стадии Val30Met транстиретиновой семейной амилоидной полинейропатии. Неврология. 2018 г., 91 (21)

4 И.Лоусада, Р.Коменцо, Х.Ландау, С.Гатри, Д.Мерлини. Опыт пациентов с наследственными и старческими системными амилоидозами: исследование консорциума исследований амилоидоза. 2015 г.

5 Д.Адамс, Х.Койке, М.Слама, и др. Наследственный транстиретиновый амилоидоз: модель медицинского прогресса в отношении смертельной болезни. Nature Reviews Neurology. 2019 г., 15, 387-404

6 И.Консейсао, Т.Дэми, М.Ромеро, Л.Галан, С.Аттариан, М.Луигетти, М.Садех. Ранняя диагностика ATTR-амилоидоза посредством целевого последующего наблюдения за идентифицированными носителями мутаций гена TTR. Амилоид. 2019 г., 26(1):3-9