Стрелять сразу в несколько мишеней

С публичной лекцией о современных подходах к разработке лекарств против рака выступил в Политехническом музее ведущий научный сотрудник, заведующий группой Института генетики развития белка РАН в Пущино, заведующий группой Университета Констанца, профессор фармакологии Университета Лозанны, кандидат биологических наук Владимир КАТАНАЕВ. 

Многоступенчатый процесс

– Хочу подчеркнуть сразу: ни в одной стране мира не существует лекарства от рака вообще, в каждом случае это заболевание индивидуально и уникально, – сказал Владимир Катанаев. – Рак страшен количеством смертей в планетарном масштабе. В 2007 г. в мире умерло от злокачественных опухолей почти 8 млн человек. Правительства разных стран, частные компании вкладывают немалые средства в поиски борьбы с этой болезнью. Американцы объявили войну раку еще в 1971 г. , потратив на исследования более 200 млрд долл., но лечение опухолей по-прежнему остается крайне сложным.

Наиболее смертоносным является рак легких: он дает 30% всех смертей от онкологических заболеваний, затем идут опухоли молочной железы у женщин и рак простаты у мужчин. Значительный вклад в смертность населения земного шара вносит и рак толстой кишки, причем вероятность образования злокачественных опухолей увеличивается с возрастом. А если принять во внимание, что население планеты катастрофически стареет, то нетрудно сделать вывод, что злокачественные новообразования – это бич всего человечества, и отступать они пока не собираются.

Рак, как и в целом ракообразование, – многоступенчатый эволюционный процесс, при котором клетка, перерождаясь из нормальной в раковую, накапливает множественные изменения и разнообразные мутации. Многие из этих мутаций запускают так называемые каскады или прокладывают пути внутриклеточной передачи сигнала, и неправильная активация таких путей как раз и может приводить к образованию разных видов опухолей.

Цепь химических превращений

– Для того чтобы нормальная, обычная клетка переродилась в раковую, необходимо, чтобы в ней накопился целый ряд изменений, – отмечает В.Катанаев. – И некоторые из этих изменений включают активацию определенных внутриклеточных путей, передающих сигналы. Давайте представим себе, что же это такое. Клетки организмов вынуждены общаться с внеклеточной средой. Они получают необходимую информацию извне, с той целью, чтобы правильно на нее реагировать. Клетка окружена мембраной, которая является своего рода барьером для поступления этой информации извне, а для преодоления такого барьера и служат межклеточные пути, передающие сигнал.

На поверхности клетки имеется рецептор (белок), который работает как на внеклеточном, так и на внутриклеточном уровне. Внеклеточное участие белка проявляется в его ответственности за связывание с информационным сигналом. Выделяемые при этом вещества могут быть как низко-, так и высокомолекулярными. В рецепторе начинают происходить структурные изменения, что делает внутриклеточное участие этого рецептора узнаваемым для определенных белков, которые затем передают сигнал дальше, по инстанциям. Передача сигнала – это целый каскад реакций, приводящий, в конце концов, к активации заданной программы ответа.
 
Такой заданной программой может быть запуск транскрипции, что нередко приводит к стимуляции пролиферации клеток, их дифференцировке, из одного типа клеток в другой. В качестве примера может служить возникновение нейрональных клеток из эпителиальных или дифференцированных мышечных клеток из стволовых клеток-предшественников.

Между тем способы ответов клетки на межклеточную информацию гораздо более сложны, чем просто активация. Получив определенный сигнал, клетка может начать мигрировать, как, скажем, делают клетки иммунной системы, которые борются с бактериальной инфекцией. Почувствовав ее источник, они начинают мигрировать, что приводит к увеличению концентрации этого сигнала, чтобы побороть инфекцию.

– Могут быть и другие ответы клетки на получение сигнала, – говорит В.Катанаев. – В целом же в процессе передачи внутриклеточного сигнала – от получения его рецептором до запуска программы ответа в цитоплазме – каждый из белков-передатчиков находится, как правило, в двух формах: активированной и не активированной. Существует 17 типов передачи внутриклеточного сигнала, и все они работают примерно одинаково. Сигнальная молекула связывается с белком-рецептором на мембране клетки, затем внутриклеточная часть рецептора изменяется, и в работу вступает сигнальный каскад (цепь химических превращений). Нередко подобная цепь реакций приводит к тому, что активируется (или блокируется) транскрипционный фактор – белок, который связывается с ДНК и влияет на работу генов. А если активность генов изменилась, это уже может привести к любой заданной цели: росту, делению, запрограммированной гибели клетки, увеличению синтеза вещества и многому другому.

Из всех 17 сигнальных каскадов наибольшее значение имеют 5. Они участвуют в эмбриогенезе, стимулируют активное деление клеток в заданное время. Как правило, у взрослого человека эти сигнальные пути не включаются, но если в результате мутаций эмбриональный сигнальный путь вдруг начинает работать во взрослых клетках – они начинают быстро расти, так же, как и в организме эмбриона. Поэтому взрослому организму активация роста клеток абсолютно не нужна: это является одной из причин развития опухолей.

Соответственно, если бы ученым удалось разработать вещества, которые проникали бы внутрь клеток и блокировали эти неправильно активированные каскады, то это могло бы стать основой для лечения определенных форм злокачественных новообразований. Лаборатория Владимира Катанаева, занимаясь изучением эмбриональных сигнальных каскадов, ведет еще и поиск веществ, способных подавлять их действие во взрослом организме.

Иголка в стоге сена

Каким же образом в современном мире происходит разработка лекарственных препаратов? Процесс занимает много лет и является очень дорогостоящим. Лекарства, которые разрабатываются сегодня, основаны на тщательном изучении механизмов повреждений клетки, а для этого требуется перебрать тысячи и тысячи веществ, привлечь огромное количество специалистов. Тем не менее, по утверждению ученого, хотя современные препараты для лечения рака крайне дороги, зато эффективны.

Далеко не всегда процесс разработки веществ ведут от начала до конца одни и те же игроки, хотя в целом разные фармацевтические компании все-таки проходят через одни и те же ворота. Прежде чем какое-либо вещество станет лекарством, его ожидают этапы очень длительного пути, причем каждый последующий шаг на этом пути всё более и более дорогостоящий.

Самый первый этап – нахождение или выбор соответствующей мишени, на которую вещество будет оказывать свое действие. Подобной мишенью может стать конкретный белок или ген, про который ученым достоверно известно, что он чрезмерно активен в той или иной форме рака. Выбор мишени позволяет переходить к следующему этапу – разработке веществ, влияющих на этот чрезмерно активный белок. Но довольно часто мишенью является не просто конкретный белок, а целый сигнальный каскад. С помощью методов генной инженерии специалисты создают клетки, в которых исследуемый сигнальный каскад весьма активно работает и каким-то образом себя проявляет.

Затем начинается проведение высокопроизводительного скрининга: воздействуя на клетки разными веществами, ученые смотрят, какое из этих веществ сможет подавить действие сигнального каскада.

– Предположим, вы имеете целую библиотеку соединений – 50, 100 тысяч или миллион разных химических веществ, – рассказывает ученый. – И вы считаете, что среди этих веществ есть одно или два, которые способны выполнить необходимую функцию, а именно – ингибировать белок-мишень. И чем больше веществ удастся вам проверить, тем больше вы получите шансов, что какое-то вещество вам подойдет. Это всё равно, что искать иголку в стоге сена, но вы ее в конечном итоге обязательно найдете. Выбранное вещество нужно детально исследовать, после чего можно будет говорить об его оптимизации и потом уже приступать к экспериментальным исследованиям на животных.

Сценарий долгий, но необходимый

На этапе испытаний препарата на моделях животных ученые должны выяснить: токсично лекарство или нет, оценить его дозировку и эффективность. Если лекарственное средство успешно подавляет опухоли у мышей и не вызывает у них сильных побочных эффектов, можно переходить к клиническим испытаниям. Они разделяются на несколько фаз. На первой фазе вещество дается очень ограниченному количеству пациентов – от 10 до 50 человек. Чаще всего это волонтеры либо пациенты, которые уже больны и которым не помогают никакие средства, кроме разве что обезболивающие.

– Возможно, то, что я сейчас скажу, прозвучит цинично, но на первом этапе не ставится цель спасти человека, поскольку исследователи должны быть уверены в другом: в том, что лекарство его не убьет, – подчеркивает В.Катанаев. – Убедившись, что вещество обладает ожидаемыми свойствами, мы тестируем значительно большее количество пациентов – от 100 до 300 человек. И на этой фазе – второй – уже отрабатываются детали: каким образом давать больному исходное вещество, в каких дозах; если возникнут побочные эффекты – как их минимизировать, и т.д.

При третьей фазе клинических испытаний тестируется очень большая группа пациентов – тысяча и более. На данном этапе не менее скрупулезно исследуются всевозможные побочные эффекты препарата, а также сочетаемость его с другими лекарствами.

После всего этого полученные данные о производстве лекарственного средства (пакет документов) уходят в государственное учреждение, которое занимается регистрацией. И только потом, при положительной оценке, разрешается выход препарата на рынок.

Но сценарий еще не закончен: даже тогда, когда вещество поступает на рынок, в продажу, компания-производитель продолжает вести мониторинг действия этого вещества, собирая информацию, направленную на улучшение использования препарата. Считается (теоретически), что после проведения клинических испытаний в течение года с лекарством должно быть всё в порядке. Но бывает, что вещество вдруг проявит свое неожиданное вредоносное действие в течение 5-10 лет после начала его использования больными. Нередка ситуация, когда популярное лекарство, обладающее правильным действием при лечении той или иной болезни, и на разработку которого фирма потратила колоссальные средства, уходит с рынка по истечении определенного количества лет.
 
Процесс разработки лекарственных препаратов занимает в среднем около 10 лет и стоит не менее 1 млрд долл.

- Провести вещество через все этапы по силам только крупнейшей корпорации, - говорит В.Катанаев. - России необходимо развивать свою фармацевтическую промышленность. Вообще, наша страна нуждается в разумном сочетании индивидуальной активности частных компаний и правильной государственной политики, как уже делается на Западе. Но только это сочетание должно быть без перекосов.

Ученый приводит в пример Кубу, где система развития лекарственной индустрии преследует благородную цель: не нажиться деньгами на чужой беде, а разработать препараты, действительно необходимые людям. Причем лекарства здесь разрабатываются от разных заболеваний, в том числе и от «низкоприбыльных». Не секрет, что мировые фармкомпа-нии (как бы это кощунственно не звучало) заинтересованы только в таких заболеваниях, препараты для которых приносят доход, и поиск веществ для лечения «неинтересных» недугов не ведется. Кубинская система показала себя очень эффективной. Страна успешно продает лекарства всему миру (за исключением США, разумеется).

Искать, пробовать…

Много вопросов было задано лектору по поводу регистрации препаратов. Она происходит, пояснил В.Катанаев, во всех странах по более-менее схожим правилам, но в России этот процесс часто вызывает дополнительные сложности из-за бюрократических проволочек. Но это отнюдь не означает, что вещество, зарегистрированное в России, будет продаваться, скажем, в США, вернее, оно не будет там продаваться вовсе. До тех пор, пока сами американцы его не зарегистрируют. Зато крупные фармацевтические компании очень любят проводить в нашей стране клинические испытания: дешево! Но при всем при этом для российских госпиталей и больниц, которые участвуют в программах этих испытаний, есть и положительные моменты: они получают финансирование, и достаточно неплохое, от фирм, проводящих испытания.

- Жесткость требований к регистрации новых препаратов возрастает с каждым годом, - подчеркивает В.Катанаев. - Есть мнение, что ряд известных лекарственных средств, которые эффективно используются на рынке годами, сейчас бы регистрацию не прошли. В настоящее время всё больший отклик в мире получает идея персонализации лекарств, выраженная в том, что каждому больному необходим подбор определенной, индивидуальной дозы, это относится и к сочетанию препаратов. Пока такой подход используется в медицин ской практике не широко, но темп все-таки набирает.

А закончить я хотел бы тем, с чего начал свою лекцию: универсального средства от всех видов рака нет и не может быть в принципе. Порой мне задают вопрос: имеет ли смысл разрабатывать вещество, которое станет действовать (берем лучший вариант) в половине случаев рака молочной железы, а вторая часть больных не будет отвечать этому лекарству? Конечно же, имеет! Если удастся спасти хотя бы половину больных - это уже результат. Нужно стрелять из лука не в одну мишень, а сразу в несколько, надо искать, пробовать, и чем больше мы будем поражать мишеней, тем больше жизней будет спасено.

Татьяна КУЗИВ, корр. «МГ».