Феномен неубиваемости

Имеет ли смысл продолжать научные исследования в области ВИЧ­инфекции?

С одной стороны, уже доподлинно известно: вирус иммунодефицита обладает экстраординарной способностью уходить от иммунной защиты и встраиваться в геном человека, что делает невозможным ни вакцинопрофилактику, ни излечение ВИЧ­инфекции. Казалось бы, можно капитулировать и отдаться на милость пандемии ВИЧ­инфекции, которая не просто не утихает, а, напротив, набирает силу, половым путём проникнув в сообщество добропорядочных граждан. С другой стороны, время от времени появляются сообщения об очередном случае, якобы, излечения людей от ВИЧ­инфекции, и это заставляет думать, что какие­то векторы научного поиска и шанс победить неубиваемый вирус всё ещё остаются.

Так, в конце октября 2022 г. мир узнал о четвёртом таком пациенте, на этот раз в США. По информации СМИ, 66­летний мужчина, проживший с вирусом более 33 лет, теперь свободен от ВИЧ: пациент прошёл курс химиотерапии в связи с лейкемией, затем перенёс трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) от донора. «После этого в его организме не наблюдалось никаких признаков репликации ВИЧ. На сегодняшний день мужчина живёт без антиретровирусной терапии уже 17 месяцев», – говорится в публикации.

В предыдущих трёх случаях аналогичный клинический результат был достигнут также после пересадки донорских ГСК, но тоже не от обычных доноров, а от уникальных, имеющих редкую генетическую особенность – гомозиготную мутацию CCR5 delta 32. Данная мутация гена CCR5 предопределяет отсутствие рецептора для присоединения вируса иммунодефицита человека к поверхности клетки и делает невозможным его размножение в организме. Фактически она обеспечивает «хозяину» устойчивость к большинству штаммов ВИЧ.

Четыре случая выздоровления от смертельно опасной инфекции – это на исходе третьего десятилетия пандемии ВИЧ­инфекции может, наконец, считаться поводом для радости и оптимизма людей с ВИЧ, медицинского и научного сообществ? С таким вопросом «МГ» обратилась к руководителю Федерального научно­методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом академику РАН Вадиму ПОКРОВСКОМУ.

Условное излечение

– Вадим Валентинович, ваша коллега – президент Международного сообщества по СПИДу Шэрон Левин назвала факт излечения «святым Граалем» в том смысле, что больные люди достигли заветной труднодостижимой цели. В то же время профессор Левин считает, что такой способ лечения вряд ли будет применяться широко из­за чрезвычайной рискованности процедуры. По­вашему, это действительно победа или же говорить так преждевременно?

– Напомню, что сама идея не нова. Первый случай, когда человеку с ВИЧ­инфекцией пересадили костный мозг от донора, имеющего естественную невосприимчивость к ВИЧ­инфекции, описан ещё в 2007 г. Тот больной вошёл в историю мировой медицины как «берлинский пациент»: в одной из немецких клиник ему выполнили трансплантацию костного мозга в связи с лейкемией.

Уже тогда было известно о существовании генетической мутации СCR5 delta 32, хотя до конца её значение так и не выяснено. Встречается данная мутация чаще среди коренного населения Северной Европы, включая русских, а чем дальше к югу, тем реже она встречается в коренной популяции. Не более 1% людей получают такой ген от обоих родителей, то есть у них мутация гомозиготная, и, насколько сегодня известно науке, именно по этому признаку они не заражаются ВИЧ, во всяком случае, половым путём.
В случае же, если такой ген достался только от одного из родителей, то есть мутация гетерозиготная, то заразиться ВИЧ человек может, но инфекция в этом случае прогрессирует медленнее, то есть определённая особенность взаимодействия вируса с организмом тоже очевидна.

Для «берлинского пациента» специально подобрали подходящего по всем параметрам донора костного мозга, у которого имелась ещё и такая мутация. Таким образом, плановая процедура лечения лейкемии дополнилась научным исследованием. Через 1,5 года после лечения вирус иммунодефицита перестали определять в крови этого мужчины.

В 2019 г. зарегистрирован второй подобный случай. Клиническая ситуация была аналогичная: ВИЧ­инфицированному «лондонскому пациенту» была выполнена трансплантация клеток костного мозга в связи с лейкозом.
И здесь донор также имел «нужную» мутацию гена СCR5. Спустя 18 месяцев после прекращения антиретровирусной терапии больной заявил, что свободен от вируса иммунодефицита.

После этого мы узнали ещё о двоих ВИЧ­инфицированных,
у которых после пересадки гемопоэтических стволовых клеток от доноров с той самой генетической мутацией достигнуто снижение вирусной нагрузки до уровня её неопределяемости. На самом же деле попыток пересаживать ВИЧ­инфицированным людям стволовые клетки носителей гена СCR5 delta 32 было много, просто успешными оказались пока только четыре.

– Если механизм генетичес­кой резистентности к ВИЧ понятен и технология лечения ВИЧ­инфицированных очевидна, почему она не поставлена на поток?

– Во­первых, потому что самих носителей данной мутации крайне мало, а тех, кто готов и может стать донорами стволовых клеток, ещё меньше, на всю многомиллионную когорту ВИЧ­инфицированных их не хватит.

Во­вторых, процедура пересадки костного мозга либо стволовых клеток периферической крови – очень дорогостоящее лечение.

Наконец, главное: пересаживают гемопоэтические стволовые клетки костного мозга, периферической крови или пуповинной крови, а вирус иммунодефицита человека может оставаться в клетках других органов и тканей организма. Поэтому, когда тех четверых пациентов называют функционально излечившимися от ВИЧ­инфекции, имеется в виду условное излечение, а не абсолютное, так как при специальном тщательном обследовании остатки вируса у них всё­таки обнаруживаются. Но для самих ВИЧ­инфицированных это не столь важно: для них достигнутые результаты – уже огромный прорыв, «функционально излечившиеся» означает, что у них не развивается СПИД. Главный механизм развития стадии СПИД – это уменьшение количества иммунных CD4­клеток, а у людей после пересадки ГСК от «особых» доноров вирус, продолжая размножаться, уже не может присоединяться к этим клеткам. Однако, повторюсь, где­то в организме он всё­таки остаётся.

– Эти «хранилища» вируса известны?

– Таким депо может быть любой орган, включая головной мозг, если в нём есть клетки, поражённые вирусом. Так что о полной санации организма от ВИЧ­инфекции речи не идёт.

Но так как вирус перестаёт определяться в крови, в то время как концентрация CD4­клеток, наоборот, после пересадки стволовых клеток растёт и они перехватывают инициативу, формально считается, что человек излечился от ВИЧ­инфекции. Так принято считать, об этом договорились в научно­медицинском мире.

– Можно ли предположить, что пересаженные стволовые клетки от донора с генетической резистентностью к ВИЧ со временем усиливают иммунную систему инфицированного человека до такой степени, когда она подавляет все до единого вирусные частицы в организме, где бы они не прятались?

– Да, мы можем предположить, что все клетки, в которых закрепился вирус, со временем погибают вместе с ним из­за того, что возбудитель больше не имеет возможности размножаться: иммунная система, усиленная после трансплантации ГСК, обезвреживает его полностью. Как долго этого ждать? Одно из исследований показало, что клетки определённых типов, которые поражаются вирусом иммунодефицита, могут жить 21 год. Такого срока наблюдений за пациентами после пересадки ГСК пока нет.

– Странное совпадение: как минимум у двоих из четверых ВИЧ­инфицированных, которые «функционально излечились» после пересадки им стволовых клеток, был рак крови. Это часто встречающаяся патология у людей с ВИЧ?

– Все онкологические заболевания у ВИЧ­инфицированных возникают чаще, чем в остальной части популяции. Но особенно часто развиваются те злокачес­твенные заболевания, возникновение которых вирус­ассоциировано. Например, ряд лейкозов, саркома Капоши, которая может быть спровоцирована одним из подвидов герпес­вируса, а также рак шейки матки, обусловленный папилломавирусом.

Как это объяснить? Вирус иммунодефицита подавляет сопротивление иммунной системы организма другим инфекционным агентом, в том числе, тем, которые вызывают опухоли.

Найти «киллера»

– Все четыре случая условного излечения от ВИЧ­инфекции зарегистрированы за рубежом. В России как раз сейчас создаётся федеральный регистр доноров стволовых клеток, который объединит уже существующие региональные регистры. Если о существовании врождённой резистентности к ВИЧ давно известно, проводится ли в нашей стране генетическая диагностика потенциальных доноров на наличие мутации CCR5 delta 32?

– Пока такой информации у нас нет. В то же время российские учёные разрабатывают другую генно­инженерную технологию. Смысл её заключается в том, чтобы не пересаживать больному донорские стволовые клетки с врождённой резистентностью к ВИЧ, а провести коррекцию генома самого ВИЧ­инфицированного человека, сделать его невосприимчивым к вирусу. То есть мы искусственно вызываем мутацию CCR5 delta 32 в геноме ВИЧ­инфицированного человека. Исследования проводятся пока в лабораторных условиях,
и первые эксперименты на мышах уже показали хорошие результаты.

Параллельно и за рубежом, и в российских научных центрах предпринимаются попытки выполнить генетические изменения, используя технологию CRISPR­Cas, которую ещё называют молекулярными ножницами, так как она позволяет удалять, изменять или добавлять участки ДНК. В случае с ВИЧ идея заключается в том, чтобы с помощью специальных лекарственных препаратов, созданных на основе метода CRISPR­Cas, «вырезать» вирус иммунодефицита из клеток человеческого организма. Эта идея перспективна в целом, однако, по моей оценке, маловероятно сделать препарат, который будет способен «вырезать» ВИЧ сразу из всех типов клеток. Обычно лекарство, выступающее в роли «киллера» микроорганизмов, бывает тропно к определённому типу клеток органов или тканей.
И если разработать универсального «киллера» не удастся, этот метод будет вспомогательным в терапии ВИЧ­инфекции, но не главным.

– Не воспринимаем ли мы ВИЧ наивно, ведь за десятилетия эволюции он наверняка придумал, как ему надёжно закрепиться в организме хозяина, и так просто не сдастся?

– Совершенно верно, вирус эволюционирует быстрее, чем мы придумываем, как с ним справиться. Есть популяция ВИЧ, которая присоединяется не к известному рецептору клетки, а к другому, и существующие лекарства на эту группу вирусов не действуют. Такие подвиды возбудителя возникают у людей, которые уже ВИЧ­инфицированы. То есть вирус иммунодефицита мутирует, находясь не в природе, а в организме человека. Он адаптируется к тем условиям, которые мы создаём ему, воздействуя на него терапевтически.

– Наука и медицина в тупике? Этот микроорганизм обладает феноменом неубиваемости?

– Думаю, мы ещё не в тупике. Способность вируса мутировать в организме «хозяина» на фоне лечения тоже можно предусмотреть при создании методов генной инженерии и генной терапии. Уверен, российские учёные могли бы серьёзно продвинуться в данном направлении, у нас есть для этого идеи и кадровый потенциал, необходимо только адекватное финансирование научных исследований.

О вакцине забыть?

– Можно ли задействовать технологии генной инженерии для разработки вакцины от ВИЧ­инфекции, или в отношении вакцинопрофилактики надежды на успех нет?

– Хочу обратить внимание на то, что мы не только против ВИЧ, но также против ряда других инфекций не можем создать вакцины. Например, против малярии и туберкулёза. Возбудителями этих инфекций являются совершенно разные микроорганизмы, между ними нет ничего общего, тем не менее, все они никак не поддаются вакцинному воздействию.

Моё объяснение очень простое: в отличие от большинства инфекций, при ВИЧ­инфекции не формируется приобретённый иммунитет, ни один из тех, кто заразился, не выздоровел. В отличие, например, от кори: человек переболел один раз, у него сформировался приобретённый иммунитет, который защищает от повторного заболевания. А если формируется постинфекционный, то работает и механизм формирования поствакцинального иммунитета.

При ВИЧ­инфекции мы пытаемся создать то, чего не бывает в природе – приобретённый иммунитет к этому вирусу. Именно поэтому разработать вакцину если и не совсем уж невозможно, то чрезвычайно сложно.

– Означает ли это, что лучше не тратить время и силы, результат маловероятен?

– Не означает. Вполне возможно, нам удастся обойти этот феномен. Как? Генетическую технологию, которая делает клетки организма невосприимчивыми к ВИЧ, авторы называют молекулярной вакцинацией. Так вот, эта технология молекулярной вакцинации может стать не только способом персонализированной терапии, но и популяционной вакцинопрофилактикой ВИЧ­инфекции. Биотехнологии очень быстро прогрессируют.

Ещё один подход к формированию защиты от ВИЧ­инфекции, который в настоящее время проходит апробацию – формирование пассивного иммунитета. При активной иммунизации мы вводим в организм вакцину и на неё вырабатываются антитела. А в случае с пассивной иммунизацией вводим человеку готовые антитела. Поясню, как это работает.

У людей, которые инфицированы ВИЧ, на протяжении всей жизни вырабатываются в большом количестве разного рода антитела, по которым, собственно, мы и диагностируем это заболевание. Однако эти антитела не подавляют вирус, во всяком случае, так считалось до недавнего времени. Но при тщательном изучении оказалось, что есть­таки группа особо специ­фичных антител, которые в определённый период ВИЧ­инфекции вырабатываются в организме заболевшего человека и обладают свойством подавлять вирус. Идея такова: с помощью современных биотехнологий синтезировать эти антитела в большом количестве, придавать им вид лекарственного средства и вводить больным людям. Это будет эффективное дополнение к антиретровирусной терапии.

Также можно использовать готовые антитела в качестве средства экстренной профилактики ВИЧ­инфекции в группах высокого риска заражения: в среде гомосексуалистов, инъекционных наркоманов, медработников. После такой инъекции у них будет высокий уровень защитных антител к вирусу в течение нескольких месяцев. К слову, первый такой вакцинный препарат для пассивной иммунизации против ВИЧ­инфекции, разработанный за рубежом, уже находится на стадии доклинических испытаний.

– Технология пассивной иммунизации может стать прообразом будущей вакцины против ВИЧ­инфекции в её традиционном понимании – для активной популяционной профилактики ВИЧ­инфекции?

– Я думаю, имеет смысл попробовать данный подход и в популяционном масштабе. Вопрос лишь в том, сколько это будет стоить, и надо ли прививать против ВИЧ­инфекции всех подряд, как мы прививаем население против гриппа, кори или полиомиелита.

Как видите, в теме ВИЧ­ин­фек­ции вопросов, на которые нет ответов, всё ещё много, и все они принципиальные. При этом фундаментальные научные исследования не могут быть развёрнуты в полную силу в связи с тем, что
в нашей стране нет соответствующей государственной программы. В последний раз целевые средства на научные исследования в области ВИЧ\СПИД выделялись в 1989 г., то есть ещё в эпоху СССР. Именно тогда были разработаны отечественные тест­системы для обнаружения антител к ВИЧ и первый отечественный препарат для лечения инфекции.

– Какой логикой руководствуется государство в настоящее время, не формируя отдельную целевую научную программу по ВИЧ­инфекции?

– Тема стала уже привычной, ВИЧ­инфекцию не рассматривают как прямую угрозу стране, хотя число инфицированных в России увеличивается из года в год и уже достигло 1,5 млн человек. На территории страны зарегистрировано 20 генетических вариантов ВИЧ­инфекции, есть резистентные к лечению формы инфекции. Одним словом, вирус неплохо устроился в России.

Видимо, чиновники рассуждают так: статистический учёт налажен, терапия проводится, на это деньги из бюджета выделяются, что ещё надо? Это ошибочное мнение, научные исследования нельзя останавливать, иначе мы попадём в полную зависимость от импорта идей, технологий и лекарств. В то же время нет никакого комитета, который бы координировал научные исследования в области ВИЧ­инфекции и распределял ресурсы на них, поскольку они оказались в сфере влияния разных ведомств – Минздрава, Роспотребнадзора, ФМБА, Минобрнауки. Сейчас можно говорить о затишье в изучении ВИЧ и борьбе с ВИЧ­инфекцией в нашей стране, а вирус этим пользуется. Между тем, вирус иммунодефицита намного опаснее, чем коронавирус, потому что с ним бороться труднее: COVID­19
излечивается, ВИЧ­инфекция – нет.

Беседу вела Елена БУШ, обозреватель «МГ».