Стойкость защиты – в умении распознать

  Противостояние микробов и многоклеточных организмов привело к формированию иммунной системы

  Первой линией защиты от проникновения чужеродных субстанций и микроорганизмов являются кожа и слизистые оболочки. Данные компоненты необходимы для неспецифичес­кой защиты внутренней среды организма. В результате их нарушения патогены могут попасть внутрь организма. В этом случае им противостоят клетки иммунной системы, призванной распознавать и уничтожать возбудителей инфекции. Другой её задачей является надзор за состоянием собственных клеток, предотвращение образования опухолей.

  В своей работе иммунная сис­тема задействует два основных механизма – неспецифический и специфический. Оба вначале распознают, а затем уничтожают патоген.

  Неспецифический иммунитет, являющийся эволюционно более древним, осуществляет идентификацию микроорганизмов на основании их общих признаков или паттернов. Для этого существуют специальные сенсоры в виде растворённых в крови и присутствующих на поверхности или внутри клеток рецепторов. Их строение однообразно между различными организмами и неизменно с момента рождения. Обнаруженные таким образом микроорганизмы атакуются и поглощаются клетками иммунной системы (нейтрофилы, моноциты, макрофаги и др.), которые также выделяют вещества с антибактериальной и провоспалительной активностью. В итоге развивается процесс неспецифического воспаления, приводящий к уничтожению вторгнувшихся патогенов. Данный механизм защиты также называется врождённым иммунитетом. Несмотря на свою низкую избирательность он способен справляться с основным потоком микроорганизмов, однако малоэффективен при массированной их атаке, а также имеет очень ограниченные ресурсы для поддержания памяти о предыдущих контактах с патогенами.

  Специфический, или приобретённый иммунитет является более высоким уровнем организации защиты организма. В его арсенале присутствуют высокоспецифичные рецепторы к патогенам, а также специализированные клетки-­носители этих рецепторов (лимфоциты), выполняющие функции по элиминации микробов. Эти рецепторы индивидуальны у каждого лимфоцита и их сборка осуществляется в течение жизни клетки. А клетки, несущие рецептор к определённому патогену, способны размножаться при встрече с ним, образуя необходимый резерв на случай повторного контакта. То есть, хотя лимфоциты и присутствуют в организме с момента рождения, в процессе жизни организма они постоянно изменяются как генетически, так и функционально. Существует два основных типа лимфоцитов – В и Т.

  В­-лимфоциты производят иммуноглобулины (антитела), которые присутствуют на поверхности клеток, в крови, на слизистых поверхностях. Эти клетки и их продукты (антитела) способны напрямую распознать и специфически присоединить чужеродные молекулы, называемые антигенами. Таким образом они связывают и удаляют вредные вещества, а прикрепляясь к поверхности микроорганизмов также становятся метками, с помощью которых их распознают и уничтожают клетки врождённого иммунитета. Т­-лимфоциты, в свою очередь, подразделяются на клетки помощники (хелперы или CD4 положительные лимфоциты) и клетки­убийцы (киллеры). Т-­клетки хелперы производят растворимые белки (цитокины), которые либо активируют клетки врождённого иммунитета, либо запускают и усиливают выработку антител В­-лимфоцитами. Интерфероны, являющиеся одной из разновидностей цитокинов, могут напрямую убивать вирусы. Т­-киллеры способны распознать заражённые или изменённые клетки собственного организма, и присоединяются к ним с целью уничтожения. Часть Т­-лимфоцитов контролирует активность собственной иммунной системы, предотвращая её чрезмерную активацию и атаку собственных органов. Однако Т-­лимфоциты своими рецепторами не способны напрямую обнаружить чужеродный объект, а распознают лишь небольшой его фрагмент (пептид), образованный при расщеплении вирусных и бактериальных белков внутри клеток собственного организма и представленный после этого на их поверхности.

  Таким образом приобретённый иммунитет стал не просто автономной «специфической» надстройкой над врождённым иммунитетом. В итоге образовалась сложная интегрированная система, где клеткам врождённого иммунитета отводилось не только место в авангарде армии по уничтожению патогенов, но и задача по формированию разнообразия антигенраспознающих рецепторов лимфоцитов и инициации специ­фического иммунного ответа. Так, запуск адаптивного иммунного ответа осуществляется антигенпредставляющими клетками. К ним относятся макрофаги и дендритные клетки, которые либо захватывают из окружающей среды патогены, либо сами становятся объектами заражения, при этом расщепляя патогенные белки и представляя их малые фрагменты на своей поверхности в составе специализированных молекул. Эти молекулы кодируются генами главного комплекса гистосовместимости (ГКС), открытого в ходе экспериментов по изучению пересадки тканей у мышей. При несовпадении комбинации молекул ГКС ткани отторгались. Такие же молекулы были обнаружены у человека и названы лейкоцитарными антигенами человека (HLA). Молекулы ГКС подразделяются на три класса, из которых I и II классы являются основными участниками презентации антигенов лимфоцитам. За открытие комплекса ГКС и исследование его функций учёным была присуждена Нобелевская премия по медицине и физиологии.

  Строение молекул ГКС разнится даже у родственников и ещё больше среди различных национальностей и рас людей. Как оказалось, такого рода различия оказывают влияние на способность этих молекул удерживать в своём составе фрагменты чужеродных белков. В результате люди отличаются по способности эффективно реагировать на патогены, уровень иммунного ответа на которые варьирует. Кроме того, сами патогены научились подавлять выработку молекул ГКС клетками организма человека, становясь тем самым слабо различимыми для специ­фического иммунитета. Таким образом, либо врождённая, либо приобретённая недостаточность функционирования молекул ГКС оказывает существенное влияние на способность иммунной системы распознать патоген и разрушить заражённые им клетки.

  Одним из перспективных терапевтических подходов является воздействие на молекулы ГКС с целью изменения их конфигурации и увеличения прочности связывания антигенного пептида, например, за счёт использования антител. Действительно, применение моноклональных антител и их влияние на конформационные изменения молекул ГКС были описаны в литературе. Тем не менее применение антител в клинической практике до сих пор ограничено проблемами с их стабильностью, рядом побочных эффектов и стоимостью подобной терапии.

  Преодолеть такие ограничения можно, в том числе при использовании антител, обработанных по специальной технологии, в результате которой продукт приобретает целый ряд уникальных способностей, например, не нейтрализовать мишень, а модифицировать её активность. Одним из таких препаратов является Рафамин, обладающий единым антибактериальным и противовирусным действием при инфекциях. Рафамин оказывает воздействие на молекулы ГКС, находящиеся на антигенпрезентирующих клетках, а также на рецептор CD4 на Т-­лимфоцитах хелперах и цитокин интерферон гамма. Таким образом, активация Рафамином сразу нескольких мишеней, принадлежащих к различным звеньям иммунитета, позволяет не только лучше распознать вредоносные микробы, но и значительно повышает возможности организма по их уничтожению.

Владимир Петров,

заведующий кафедрой инфекционных болезней, общественного здоровья и здравоохранения

ИАТЭ НИЯУ МИФИ.