Вторая молодость генома

Жировые клетки, как и все остальные, образуются из стволовых. Сотрудники отдела раковой биологии Гарвардского университета выделили ген, кодирующий синтез протеина с «цинковым пальцем» Zfp (Zinc-finger protein). «Палец» представляет собой довольно длинную петлю, стабилизируемую ионом цинка в ее основании, которая хорошо ложится в широкую ложбинку двуцепочной спирали ДНК. Подобные белки выполняют функцию транскрипционных факторов. Количественный анализ, проведенный учеными, показал, что концентрация Zfp значительно выше в клетках преадипоцитах, ступивших на путь образования жировых клеток. Выключение гена этого белка приводит к выключению программы образования адипоцитов как белой, так и бурой жировой ткани.
 
Ученые подчеркивают, что выявленный ими протеин с «цинковым пальцем» осуществляет свою регуляцию, «рекрутируя» другие белки. Мутации генов этих белков приводят к усилению клеточного деления и опухоле-образованию как у лабораторных животных, так и у людей, чем и обусловлен интерес молекулярных онкологов к образованию клеток жировой ткани. Тем более недавно стало известно, что образование клеток бурого жира контролируется одной из киназ - ферментом, который переносит фосфатные группы на другие белки, тем самым регулируя их активность. Бурый, или красный, жир известен тем, что в его клетках сжигается избыток поступившей в них органики, для чего в митохондриях с помощью особого белка происходит переключение с образования АТФ на производство тепла (термоге-нез). Выключение гена киназы приводит к резкому снижению запасов жира, что можно было бы использовать с терапевтическими целями.

Можно также заставить работать митохондрии вхолостую, как это происходит в клетках под действием белков сиртуинов. Они получили свое название по гену SIR (Silent Information Regulation) - «регуляция молчащей информации». Столь странное название объясняется тем, что в нормальных условиях сиртуины не проявляют своей активности, их и открыли-то довольно случайно. По своей функции они являются ферментами, регулирующими активность других протеинов, обеспечивающих возможность клеток приспосабливаться к разного рода стрессам, например к тому же голоданию или снижению калорийности питания - знаменитой калорической рестрикции, способствующей увеличению продолжительности жизни.

Сотрудники Калифорнийского университета в Сан-Франциско в очередной раз подтвердили, что при голодании концентрация одного из сиртуинов повышается в клетках печени и бурой жировой ткани. Выключение его гена приводит к резкому повышению окисления жиров в митохондриях, в то время как у нормальных мышей печень в условиях калорической рестрикции сжигание жиров снижает. Использование масс-спек-трометрии подтвердило, что сиртуин в норме подавляет активность важного митохондри-ального фермента, участвующего в окислении жира. В отсутствие сиртуина снижается производство АТФ, что сопровождается повышением чувствительности мутантных животных к холоду. Последние два «симптома» обнаруживаются у людей с нарушениями жирового обмена. Ученые напоминают, что функциональное состояние митохондрий напрямую связано с регуляцией возрастных изменений, которые в свою очередь «оберегают» клетки от перерождения.

Справедливость этого подтверждается уточнением роли сестрина, еще одного регулятора клеточных процессов, действие которого направлено на предупреждение развития патологий, связанных с возрастом. Функцию сестрина уточнил А.Буданов, работающий со своими коллегами в Калифорнийском университете Сан-Диего. Сестрины подобно сиртуинам защищают клетки от стрессов, но суть их действия заключается в подавлении так называемой кина-зы ТОR (ТОR - Target of Rapamycin); они являются своеобразным молекулярным тормозом фермента. Рапамицин - противоопухолевый антибиотик, блокирующий функцию протеинового комплекса ТОR, направленную на то, чтобы клетки активнее делились. Известно, что антибиотик увеличивает также продолжительность жизни. Мутации генов ТОR обнаруживаются при многих опухолях человека. Некоторое время назад ученые очень обрадовались выяснению роли ТОR, поскольку тогда показалось, что им удалось наконец-то обнаружить болевую точку клеток, воздействие на которую будет, с одной стороны, омолаживать организм, а с другой - предупреждать, а может быть, и излечивать раковые опухоли.

Чрезмерная или хроническая активность ТОR ведет к тому, что клетка буквально отравляется агрессивными кислородными радикалами, которые «вторгаются» в ядро, где включают в нем гены активных киназ и хорошо известного транскрипционного фактора Fох O (Forkhead - «вилка-голова»). Протеиновая молекула этого фактора имеет раздвоенную наподобие вилки головку, откуда и его столь странное название. Fox известен тем, что он активирует гены клеточного деления, поэтому его мутации обнаруживают и в опухолях, и при тучности. Выключение гена сестрина приводило в опытах калифорнийцев к развитию патологических изменений, связанных со старением клеток, - накоплению неокисленных жиров в результате плохой «работы» митохондрий, дегенерации мышечной ткани и, как следствие, нарушению работы сердца. Изменения не развивались при подавлении ТОR, который аккумулирует на себе метаболические сигналы различных стрессов. С другой стороны, хроническая активация ТОR, ведущая к повышенному делению клеток, может возникать в результате снижения «очистки» цитоплазмы от поврежденных митохондрий, не-переработанных белковых комплексов и чрезмерных отложений липидов.

Последние два открытия пусть и немного, но всё же продвигают нас по пути к клеточному ядру. До настоящего времени ученые «топтались» в цитоплазме клетки, являющейся как бы преддверием ядра, где и вершится клеточная политика, поскольку именно в нем выносятся геномные решения. С ходом времени, которое на хромосомном уровне проявляет себя в сменяющих друг друга циклах удвоения ДНК и последующего ее разделения, геном клетки накапливает груз мутаций. Мутационный багаж в норме проявляет себя в виде патологий старения, одним из проявлений которых является замедление и приостановка клеточных делений. Одна из причин торможения - снижение производства АТФ в результате недостаточной функциональности митохондрий, которые и сами отравляются накапливающимися кислородными радикалами. Эффективная «починка» митохондрий, в свою очередь, становится невозможной из-за того, что геномные мутации не позволяют активировать нужные гены-мишени, в результате чего не хватает белков репарации. В ядре ведь с возрастом тоже замедляются репара-тивные процессы, призванные восстанавливать целостность ДНК. Ограничение физической подвижности, связанное с возрастом, приводит к повышению жировых отложений, которые пытаются «сжечь» всё те же митохондрии, что еще больше повышает токсичность для генов свободных кислородных радикалов. Получается замкнутый круг, из которого очень трудно вырваться.

Подобное обратное развитие клеточных процессов характерно для населения развитых стран, которое постепенно стареет, накапливая разного рода патологии, связанные с возрастом. Однако в соответствии с законами Менделя в 25% клетки ожидает иная судьба, что связано со «встречей» в геноме двух му-тантных-аберрантных копий гена (как неожиданное «возникновение» белых цветков гороха при скрещивании растений с красными цветками). В случаях рецессивных гомозигот в клетках срывает молекулярные «тормоза», в результате чего геном становится раковым. Именно по этой причине клетки, которые должны были бы естественным образом стареть и подвергаться апопто-зу, начинают неудержимо делиться. В резко ускорившихся циклах воспроизведения ДНК при нарушении жесткой регуляции процесса закономерным образом возникают всё новые и новые мутации, ведущие к трансформации клеток, а затем и к их озлокачествлению. Неудивительно, что молекулярные онкологи находят в опухолевых клетках мутации генов, ответственных за нормальное старение.

Удивительно другое - постоянные призывы к омоложению клеток и организма. Но ведь для этого необходимо искусственно подхлестнуть клеточное деление (тех же стволовых клеток), а мы только что видели, к чему это приводит в естественных условиях. К тому же предлагаемые блокаторы образования свободных радикалов действуют на цитоплазму клеток, в частности на ее митохондрии, которые в силу возрастных изменений и так находятся не в лучшем состоянии (это как заставлять гриппующего человека закаляться). Еще совсем недавно можно было говорить только о цитоплазмати-ческих изменениях, связанных с возрастом и предупреждением рака. Последние два открытия показывают, что молекулярная биология постепенно «открывает окно» в святая святых клеточного генома, подбираясь к факторам специфической активации генов-мишеней. Хочется надеяться, что овладение тайнами генома позволит аккуратно «модернизировать» его - возможно, через посредство включения стволовых клеток, гены которых будут очищены от накопившихся мутаций. «Оживление» генома потребует также включения молекулярных тормозов, чтобы избавиться от потенциальных рисков клеточной трансформации. Вторая молодость не должна приводить к опухолям, пусть даже и доброкачественным.

Игорь ЛАЛАЯНЦ, кандидат биологических наук.
По материалам Nature, Science.