Единый сплав науки и практики

Чем глубже познания, тем больше новых вопросов у современных учёных

Клеточная терапия, тест-­системы и «электронный нос»

Для максимально эффективной работы научных коллективов в равной степени важны три составляющие: хорошая организация исследовательской деятельности, адекватное её финансирование и то, без чего настоящий учёный немыслим в принципе – искра божья, помноженная на азарт. В системе Федерального медико­биологического агентства чётко следуют этому правилу, поэтому в плане эффективности инновационной деятельности равных ФМБА сегодня нет. Итоги 2022 г. вновь это подтвердили.

Клетка как объект и инструмент

Регенеративные технологии – одна из ярких визитных карточек Федерального научно­-клиничес­кого центра физико­химической медицины им. Ю.М.Лопухина. С одной стороны, клеточные технологии и тканевая инженерия являются перспективными инструментами для моделирования патологических состояний без использования животных моделей. С другой – они открывают новые возможности для персонализированной терапии заболеваний. В ФНКЦ им. Ю.М.Лопухина с равным вниманием подходят к обоим направлениям и показывают равновеликие результаты.

Вот основные достижения в области регенеративных технологий минувшего года, о которых рассказала генеральный директор центра член-­корреспондент РАН Мария Лагарькова:

– Прогресс, который был достигнут в области применения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК), открыл перед наукой новую эру в моделировании in vitro сложных биологических процессов. Способность соматических клеток дифференцироваться в специ­фические типы клеток позволяет использовать их для изучения патогенетических механизмов и подбора наиболее эффективных методов терапии.

Так, технология выращивания пигментного эпителия сетчатки глаза, эндотелия роговицы и фоторецепторных клеток из иПСК человека открывает возможности для терапии возрастной или наследственной дистрофии сетчатки и роговицы глаза различного генеза. В 2022 г. учёные центра им. Ю.М.Лопухина и специалисты НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца совместно отрабатывали технологию введения клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), полученных из иПСК, и проводили оценку их приживаемости после трансплантации.

Ещё один проект, также связанный с офтальмологией и реализованный при поддержке компании Bayer (программа «КоЛаборатор»), направлен на получение не прос­то клеток пигментного эпителия сетчатки, дифференцированных из иПСК, а с нокаутом гена бета­2-­микроглобулина (компонента комплекса гистосовместимости 1­го класса). В результате были получены гипоиммуногенные линии клеток, при трансплантации которых потребуется либо минимальный объём иммуносупрессивной терапии, либо без неё вообще можно будет обойтись.

Аналогичным образом ведутся работы с хондроцитами, выращенными из аутологичных плюрипотентных стволовых клеток, а также аллогенными иПСК со сниженной иммуногенностью: они могут быть использованы для лечения патологий опорно­двигательного аппарата, связанных с дефицитом хрящевой ткани. Учёными нашего центра выработан комбинированый протокол получения биоэквивалентов хряща со смешанным фенотипом, сочетающим характеристики как гиалиновой, так и волокнистой хрящевой ткани, что соответствует незрелой ткани ранних стадий хондрогенеза.

Наконец, третий раздел исследований в области регенеративной медицины, где получены впечатляющие результаты, – нев­рология. Нам удалось получить изогенные клеточные системы дофаминергических нейронов из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов с наследственной формой болезни Паркинсона. Это важный этап исследования молекулярных механизмов данного неврологического заболевания и возможных технологий клеточной трансплантации. К настоящему времени уже разработаны клеточные системы на основе мозговых органоидов из иПСК пациентов с наследственными полиглутаминовыми нейродегенеративными заболеваниями – атаксией 17­го типа (SCA17) и хореей Гентингтона. Надеемся, что нам также удастся найти возможность клеточной терапии наследственной формы болезни Паркинсона.

Биологические угрозы? Это к нам

По меткому определению генерального директора Центра стратегического планирования и управления медико­биологичес­кими рисками здоровью, доктора медицинских наук, профессора Сергея Юдина, слово «безопасность» в лексиконе специалистов этой организации приобретает особый смысл: собственно, вся их работа направлена на предотвращение биологических угроз и обеспечение безопасности России и россиян.

Так, казалось бы, лишённая привычной научной романтики деятельность сотрудников Научно-­исследовательского института экологии человека и окружающей среды им. А.Н.Сысина на самом деле является стратегически значимой. Ни много ни мало. И это не преувеличение. Именно они проводят оценку потенциальных биологических рисков здоровью человека и на основании полученных данных формируют методические рекомендации по выявлению при проведении профилактических медицинских осмотров лиц с повышенным рис­ком развития болезней системы кровообращения на территориях с неблагоприятными условиями среды обитания, по проведению экспертизы микологического загрязнения воздушной среды и строительных конструкций в помещениях, по определению класса опасности противогололёдных материалов, по предельно допус­тимому содержанию веществ в атмосферном воздухе с учётом их запаха, оценке безопасности реагентов, применяемых в питьевом водоснабжении и т.д.

В 2023 г. перед НИИ им. А.Н.Сысина стоит задача разработать методологию мониторинга радиационных, химических и биологических рисков на территориях и в организациях, обслуживаемых ФМБА России, и прототип соответствующей информационной системы.

Научные сотрудники другого подразделения ЦСП – Центра постгеномных технологий – занимаются созданием реагентов для диагностики инфекционных заболеваний. Важно, что Центр постгеномных технологий представляет собой наиболее оптимальную модель организации научно-­медицинской деятельности «от идеи до аптеки», здесь предусмотрены и реализованы все три её этапа: проведение прикладных научных исследований, экспериментальные разработки, производственный цикл.

В числе последних научных продуктов, имеющих хорошие перспективы применения в клинической практике, следует назвать «электронный нос». Технология разработана учёными ФМБА совместно с коллегами из Института синтетических полимерных материалов им. Н.С.Ениколопова РАН. Она представляет собой экспресс-­способ ранней неинвазивной диагностики СOVID-­19 по выдыхаемому человеком воздуху. Портативный прибор позволяет в течение 30 секунд с момента выдоха провести тестирование людей в местах массового скопления: в аэропорту, при входе на предприятие, в учебном заведении.

В лабораториях Центра стратегического планирования также ведутся разработки инновационных средств диагностики, терапии и профилактики заболеваний. Итоги 2022 г. для этой организации можно назвать не просто хорошими, а превосходными. Вот лишь некоторые из них.

Завершены доклинические исследования эффективности противоопухолевого препарата на основе рекомбинантного онколитического аденовируса. Противоопухолевая активность аденовируса подтверждена при морфометрических исследованиях опухолевых ксенографтов трёх типов опухоли.

Параллельно продолжается разработка противоопухолевого препарата на основе генов протоксинов, специфически активируемых в опухоли. Идёт подготовка к началу клинических исследований генотерапевтического лекарственного препарата для терапии рака шейки матки.

Проведена «доклиника» терапевтической субъединичной вакцины для лечения ВПЧ­ассоциированных злокачественных новообразований. Показано отсутствие иммунотоксических, аллергизирующих, канцерогенных и мутагенных свойств вакцины, а также отсутствие воздействия на генеративную функцию, пренатальное и постнатальное развитие.

Далее, в 2022 г. были проведены испытания новой тест­системы для экспресс­диагностики инфекций центральной нервной сис­темы непосредственно на месте оказания медицинской помощи – point­-of­-care. Изготовлены 10 экспериментальных образцов анализатора и картриджи для них.

Также специалисты Центра стратегического планирования сообщили о создании метода терапии антибиотикоассоциированной диареи с помощью аутотранс­плантации микроаэрофильных и облигатно­анаэробных бактерий толстой кишки. Завершены доклинические исследования пробиотиков, которые подавляют рост патогенных микроорганизмов Clostridium difficile.

Выполнено доклиническое исследование эффективности и безопасности лекарственного препарата пролонгированного действия на основе молекулы-­агониста AHR-­рецептора для терапии хронических воспалительных заболеваний кишечника неинфекционной природы (болезнь Крона, язвенный колит).

Наконец, нельзя не отметить разработку набора реагентов для выделения свободноциркулирующей ДНК плазмы крови для ранней диагностики признаков нестабильности генома. Почему это важно? Потому что, как пояснил профессор С.Юдин, нестабильность генома человека может рассматриваться в качестве индикатора генотоксического действия факторов окружающей среды и инструмента ранней диагностики онкологических заболеваний.

Федеральный информационно-­аналитический центр мониторинга медико-­биологических рисков, который также входит в структуру ЦСП, является координирующим органом сети мониторинга биологических рисков. В течение 2022 г. центр провёл две масштабные тренировки с участием организаций, подведомственных ФМБА России. В рамках одной из тренировок отрабатывались сбор и обработка информации о выявленных биологических угрозах, в рамках второй – организация взаимодействия и управления в условиях медико-­биологических рисков.

Для сбора информации о биологических угрозах введена в эксплуатацию информационная система медико­биологических рисков, к которой в настоящее время уже подключено 168 лабораторий медицинских организаций и научно­клинических центров ФМБА России. За период с 1 января 2022 г. по 1 февраля 2023 г. в информационную сис­тему внесена информация о 34,6 тыс. случаев инфекционных заболеваний, 332 эпидемических очагах, 25,2 тыс. результатов лабораторного тестирования по определению возбудителей инфекций. При анализе поступившей информации было выявлено 620 случаев подозрений на биологические угрозы по 72 инфекционным нозологиям, которые могли привести к чрезвычайной ситуации. Все выявленные случаи с подозрением на биологические угрозы локализованы и нейтрализованы, они не представляют опасности для здоровья населения и окружающей среды.

Ассортимент вакцин – широчайший

В начале марта 2023 г. Санкт­-Петербургский институт вакцин и сывороток ФМБА России отметил 85-­летний юбилей. Солидный возраст – солидные достижения, разработки стратегической значимости, их востребованность в клинике огромная. Институт включён в Перечень системообразующих организаций российской экономики. Достаточно сказать, что с 2016 г. предприятие является единственным российским экспортёром гриппозных вакцин в страны дальнего зарубежья.

Директор Института вакцин и сывороток ФМБА России Виктор Трухин, говоря об основных достижениях в реализации программы развития учреждения в 2022 г., выделил запуск нового цеха готовых лекарственных форм. Этот цех соответствует всем современным международным требованиям, что позволяет значительно расширить экспортные возможности Института вакцин и сывороток. Значимая особенность нового цеха – он позволяет оперативно начать производство необходимого объёма вакцин в случае возникновения очередных угроз биологической безопасности Российской Федерации.

– В прошлом году институт продолжил работу по созданию российских стандартов и реагентов для проведения оценки качества гриппозных вакцин. Выпуск собственных стандартов и реагентов позволит решить проблему текущей стопроцентной зависимости нашей страны от поставок этих компонентов из­за рубежа, – подчёркивает В.Трухин.

Вряд ли можно назвать ещё одну научно-­производственную площадку в нашей стране, на которой велись бы разработка и выпуск такого количества вакцинных препаратов одновременно, как это делается в Санкт-Петербургском институте вакцин и сывороток.

Свежий и весьма многообещающий научный продукт института – вакцина нового поколения для профилактики коронавирусной инфекции Конвасэл. Поздравляя коллектив Института вакцин и сывороток с юбилейной датой, начальник управления трансляционной медицины, инноваций и кадровой политики ФМБА России Дарья Крючко справедливо отметила, что концепция N-­белковой вакцины, воплощённая в препарате Конвасэл, начинает завоё­вывать мир.

На сегодняшний день в лабораториях и цехах института помимо Конвасэла выпускаются такие инновационные препараты, как трёхвалентная и четырёхвалентная вакцины против гриппа Флю-­М и Флю-М Тетра, в завершающей стадии клинических исследований находится вакцина для профилактики гемофильной инфекции типа В.

– В 2022 г. получил значительный импульс наш проект по разработке и производству вакцин для профилактики менингококковой инфекции (PCV) и пневмококковой инфекции (MCV). Та и другая темы архиважные. В настоящее время вакцины от этих заболеваний в России не производятся, страна вынуждена закупать их за рубежом, что с недавнего времени сопряжено с определёнными рисками. Вот почему так важно по максимуму обеспечить выпуск собственных профилактических вакцин, – продолжает В.Трухин.

Для пневмококковой вакцины в институте определили композиционную модель из 16 конъюгированных полисахаридов. В неё войдёт серотип 15 А, который сегодня не входит ни в одну вакцину в мире, но при этом обладает высокой инвазивностью и антибиотикоустойчивостью.

Для менингококковой вакцины штаммовый состав определён из четырёх рекомендуемых ВОЗ серотипов, также в композицию введён рекомбинантный белковый В­серотип. На его долю приходится более 20% случаев заболевания менингитом в РФ. В мире нет ни одной зарегистрированной подобной пятивалентной вакцины.

В.Трухин рассказывает, что в планах института – создание вакцины от аллергии, вакцины для профилактики вируса папилломы человека и других востребованных российской медициной препаратов. И не только российской, но и мировой: уже сегодня на базе Центра исследований и разработки Санкт­-Петербургского института вакцин и сывороток, открытого в Республике Никарагуа, учёные двух стран трудятся над созданием вакцин для профилактики инфекций, вызванных вирусами Чикунгунья и Денге.

От иммунологии к вакцинологии один шаг

Об уникальной разработке специалистов ФМБА России «МИР» «Медицинская газета» уже рассказывала, тем не менее инновационный противовирусный препарат «МИР 19» заслуживает того, чтобы говорить о нём снова и снова.

Проект Государственного научного центра «Институт иммунологии» ФМБА России получил признание за пределами нашей страны как первый в мире препарат с уникальным механизмом действия: он подавляет репродукцию вируса внутри клетки за счёт активации механизма РНК­интерференции. Толчком к реализации столь оригинального научного замысла стала пандемия коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS­-CoV­-2. Человечество оказалось в инфекционном цунами, не имея никаких специфических средств терапии.

Как пояснил директор Института иммунологии член-­кор­рес­пондент РАН Муса Хаитов, вакцинопрофилактика оказала существенное влияние на динамику пандемии, замедлив темпы распространения инфекции и снизив связанную с ней смертность, однако высокая изменчивость вируса SARS­-CoV­-2 постепенно снижает эффективность вакцинации. В связи с этим встаёт не только задача по обновлению существующих вакцин и созданию новых, но также по разработке специфических методов противовирусной терапии. Многие из вновь зарегистрированных этиотропных препаратов, показавших эффективность в отношении коронавируса SARS-­CoV­-2, являются результатом репозиционирования лекарственных средств, созданных ещё до пандемии. Однако есть и примеры создания принципиально новых лекарств, специфически воздействующих на вирус SARS­-CoV­-2. «МИР 19» – яркий пример такого подхода.

– РНК-­интерференция – универсальный механизм посттранс­крипционного подавления активности генов, встречающийся у многих живых организмов. Подавление обусловлено действием так называемых малых интреферирующих РНК (миРНК), способных специфически нацеливаться на участок конкретного гена и привлекать к месту контакта с мишенью комплекс собственных белков клетки, атакующих мишень в месте связывания и разрушающих её. Таким образом, зная структуру гена, который нужно подавить, можно разработать и синтезировать терапевтическую молекулу РНК практически к любой мишени. Молекулы миРНК, находящиеся в составе препарата «МИР 19», связываются с геном РНК-­полимеразы вируса (RdRp), которая необходима вирусу для размножения. Это приводит к существенному снижению вирусной нагрузки и позволяет иммунной системе более эффективно бороться с вирусом на начальных этапах инфекции, – поясняет М.Хаитов.

В настоящий момент «МИР 19» – единственный в мире препарат такого рода, прошедший все этапы клинических исследований. Его безопасность и эффективность подтверждена в рандомизированном контролируемом открытом клиническом исследовании. Препарат рекомендован Минздравом России в качестве средства специфической противовирусной терапии COVID­19.

Важно подчеркнуть, что в отличие от других противовирусных препаратов, используемых для лечения коронавирусной инфекции, – аналогов нуклеозидов и ингибиторов вирусных ферментов – «МИР 19» разработан именно для терапии SARS­CoV­2, что позволило сделать его максимально универсальным и устойчивым к возникновению новых мутаций вируса.

И на берёзу есть управа

Настоящий прорыв в мировой иммунологии – вакцина против аллергии на пыльцу берёзы и ассоциированных с ней пищевых аллергенов. Этого ждали миллионы людей, страдающих от «берёзовой» аллергии: по данным Института иммунологии ФМБА России, этот вид аллергических реакций является самым распространённым в нашей стране, пыльца берёзы вызывает порядка 30% всех респираторных аллергий.

Разработанная в институте аллерговакцина сконструирована на основе рекомбинантных технологий. Она не содержит нативного аллергена, а лишь его гипоаллергенные фрагменты, за счёт чего достигается безопасность препарата. Учёные провели фундаментальные исследования, в ходе которых был картирован аллерген пыльцы берёзы, установлены наиболее значимые его участки, которые и вошли в состав вакцины.

Гипоаллергенная рекомбинантная вакцина имеет существенный профилактический потенциал. Если классические аллерговакцины, в которых содержится цельный аллерген, нельзя применять у здоровых лиц для профилактики, то новая аллерговакцина пригодна как для терапии, так и для профилактики аллергии даже у беременных и новорождённых. Курс вакцинации защищает организм не только от аллергии на пыльцу берёзы, но и от перекрёстных аллергенов: яблоко, соя, персик, арахис и др. При этом защита достигается за 3­5 инъекций, в то время как вакцинация классическими вакцинами требует до 30 инъекций.

На сегодняшний день большая часть доклинических исследований аллерговакцины завершена. Показано, что она полностью гипоаллергенна, не выявлено каких­-либо токсических и нежелательных эффектов, даже при использовании её более чем в стократной передозировке. Доклинические исследования вакцины будут завершены в конце 2023 г., после чего планируется проведение клинических исследований.