Контрапункт гематологии

«Божественный промысел» науки и рутина клинической практики

Та область медицины, где невозможно ни предвидеть болезнь, ни предупредить её, – гематология – имеет ещё одну особенность: из­за отсутствия специфических симптомов большинство заболеваний системы крови либо вообще не дифференцируется врачами общелечебной сети, либо принимается за иные патологии. Всё это, как и следует ожидать, отодвигает начало специализированного лечения и ставит под сомнение его результаты. Это особенно драматично, когда речь идёт об опухолевых заболеваниях системы крови.

В беседе с корреспондентом «МГ» директор Национального медицинского исследовательского центра гематологии, главный гематолог Минздрава России, доктор медицинских наук Елена ПАРОВИЧНИКОВА рассказала о том, какое огромное значение в диагностике имеет самый простой – общий – анализ крови, о достижениях в терапии рака крови и о том, до каких глубин понимания онкогематологических патологий дошла наука и что за этим может последовать.

Постичь непостижимое

– Елена Николаевна, есть ли ещё белые пятна в знаниях о патогенезе опухолевых заболеваний системы крови, которые мешают достигать стопроцентной эффективности лечения? И есть ли надежда постичь непостижимое?

– Сразу поправлю: стопроцентной эффективности лечения – так, чтобы сто человек заболели и все сто полностью вылечились, – не бывает и в принципе быть не может. В то же время достичь полного выздоровления конкретных больных возможно. В отличие от солидных опухолей, в онкогематологии достигается абсолютное излечение только с помощью химиотерапии, когда у больного человека система крови приходит в безусловную норму, как у здоровых людей. Причём добиться выздоровления у многих удаётся только на химиотерапии, не прибегая к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК).

В солидной онкологии это нереально, там всегда предполагается комплексное лечение – химиотерапия, хирургия и лучевая терапия.

Что касается шансов науки постичь непостижимое в гематологии, они высоки. С начала XXI века произошло много биологических открытий, создано несколько прорывных исследовательских технологий, благодаря которым мы узнали ранее не известные механизмы патогенеза и увидели закономерности: определённые геномные аномалии ассоциированы с определёнными патологическими клиническими проявлениями.

– Правильно ли я понимаю, что все опухоли системы крови имеют мутагенную природу?

– Да, они все и всегда являются следствием генетического события. Знание того, какие конкретно генетические мутации ведут к развитию онкогематологических заболеваний, позволяет оценивать вероятность развития у человека заболеваний системы крови. Например, у детей с синдромом Дауна предрасположенность к лимфобластному лейкозу на порядок больше, чем в среднем в популяции. Правда, пока это знание имеет исключительно фундаментальный характер, но не прикладной.

– То есть превентивно воздействовать на эти неблагоприятные ассоциации нельзя?

– Нет. Сегодня вокруг этой темы идут дискуссии в основном этического характера. Допустим, у ребёнка или молодого человека обнаружили какую­то врождённую генетическую мутацию. Известно, что при такой мутации вероятность развития опухоли в 2, а то и в 10 раз выше среднестатистической. Однако, во­-первых, вероятность не означает стопроцентную неизбежность. Во­вторых, научные знания о таких ассоциациях пока весьма непродолжительные – не дольше 15 лет, – поэтому не накоплен длительный опыт наблюдения пациентов с подобными рисками. Нам не известно, возникло или нет в итоге опухолевое заболевание у носителей тех или иных мутаций, а если возникло, то в каком проценте случаев. Вот почему пытаться превентивно лечить генетическую предрасположенность не представляется целесообразным.

В то же время ведутся разработки не только заместительной терапии уже развившихся генетически детерминированных заболеваний крови, но и методов генной инженерии. В частности, при гемофилии очередной замысел учёных заключается не в том, чтобы компенсировать с помощью препаратов VIII фактор свёртывания крови, который не вырабатывается организмом, а чтобы, например, с помощью антител, полученных генноинженерным способом, связать фактор VII с фактором IX, минуя фактор VIII, имитируя таким образом естественный путь свёртывания.

Благодаря революционным успехам молекулярной биологии удалось значительно продвинуться в лечении онкогематологических заболеваний. Если пока мы не можем исправить сами генетические мутации, то по крайней мере имеем терапевтические инструменты для преодоления последствий этих мутаций. В нашем арсенале появились, помимо цитостатических препаратов – так называемых «клеточных ядов», новейшие препараты: ингибиторы тирозинкиназ, ингибиторы иммунных контрольных точек, моноклональные антитела, иммуноконъюгаты, которые в сочетании воздействуют на разные звенья патогенеза опухолей крови. Когда же результаты молекулярных исследований опухолевых клеток говорят нам о потенциально неблагоприятном прогнозе, то есть выявляют такие генетические поломки, на которые мы не можем воздействовать химиотерапевтически, принимается решение о трансплантации ГСК.

Один из новых наукоёмких подходов, который вызвал самый большой бум в онкогематологии за последние несколько лет, – адаптивная иммунотерапия. Известен природный феномен иммунного онконадзора, то есть умение иммунных клеток по определённому антигену­мишени выявлять опухолевые клетки и нейтрализовать их. Появилась идея задействовать эту способность Т­лимфоцитов и тем самым изменить парадигму лечения ряда опухолевых заболеваний крови. Технология терапии Т-­клетками с химерным Т-­клеточным рецептором (CAR) получила название CAR-­T-­клеточной. Её суть заключается в том, что аутологичные Т-­лимфоциты пациента модифицируют, а именно с помощью вирусного вектора вставляют в них химерный клеточный рецептор CAR, который распознаёт маркёр­антиген на опухолевой клетке. Обученная иммунная клетка убивает опухолевую клетку.

– Насколько мне известно, в России CAR­-T­-технология практикуется только в детской онкогематологии.

– Не совсем так. НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачёва действительно стал первым в нашей стране учреждением, где внедрили CAR­-T, и имеет наибольший опыт – пролечено около 80 пациентов. Там реализовали передовую зарубежную технологию, закупив под неё всё необходимое импортное оборудование и реагенты.

НМИЦ гематологии тоже имел возможность выполнить такую процедуру 6 своим пациентам. К сожалению, в связи с известными событиями технологические связи с зарубежными поставщиками были полностью прерваны: компания, технологию которой мы использовали, категорически отказалась от продолжения сотрудничества, она даже детям не захотела помогать.

Если кто-­то думал, что мы опустим руки, он ошибся. В настоящее время с десяток российских научных лабораторий занимается разработкой и внедрением оте­чественной CAR­-T-­технологии. Работает такая команда и в нашем центре, причём в коллаборации с новосибирским Институтом цитологии и генетики, с НМИЦ им. В.А.Алмазова, Первым Санкт­Петербургским медицинским университетом им. И.П.Павлова. Надеемся, в конце нынешнего или начале следующего года мы получим разрешение Минздрава России на проведение клинического исследования по применению собственных CAR­-Т-­клеток.

– Можно ли сказать, что детекция мутаций, приводящих к раку крови, и попытки нивелировать их – предел научного поиска в гематологии?

– Ничего подобного! Чем больше мы узнаём, тем… меньше понимаем. Открыли один сундучок с некоей биологической загадкой, а внутри него ещё один, внутри того – следующий и так далее. По мере продвижения к пониманию сути явлений вслед за одним «почему» возникает десять новых. Путь познания бесконечен. Медицинская наука – это вселенная.

И всё-­таки вернусь к началу нашего разговора: почему не всегда удаётся достичь полного выздоровления пациента? Потому что человек – биологическое существо и природой устроено так, что, если он появляется на свет, то рано или поздно должен уйти, и болезнь – один из способов ухода из жизни. Такова неизбежная закономерность, равно как и процесс старения, который невозможно ни остановить, ни обратить вспять.

Витамин и яд

– Выходит, наука взяла на себя божественные функции и пытается оспорить законы природы?

– По большому счёту, так и есть, для чего­-то же человеку дан разум. Чем глубже мы погружаемся в природу заболеваний, тем большему числу больных помогаем если не излечиться, то существенно продлить жизнь. Потихоньку отнимаем у смерти год за годом, добавляя их к сроку жизни наших пациентов. Разве не в этом сверхзадача медицины?

Судите сами: когда в 1970­-е годы выявили генетическую природу хронического миелолейкоза, заключение было однозначным – все заболевшие погибнут в ближайшее время в 100% случаев. Лекарств не было, пересадку ГСК не выполняли. Хронический миелолейкоз – это нерегулируемое размножение миелоидных клеток в костном мозге, связанное с характерной хромосомной транслокацией t(9;22) и обнаружением так называемой филадельфийской хромосомы. Так вот, по моей оценке, самым революционным научным событием прошедших 25 лет в онкогематологии стала разработка терапии хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназы.

Когда учёные погрузились в патогенез миелоидного лейкоза, они выяснили, что образованный в результате хромосомной транслокации белок BCR-­ABL является той самой тирозинкиназой, которая ответственна за онкогенез, и нужно просто блокировать активность этого белка. В настоящее время продолжительность жизни больных хроническим миелоидным лейкозом сопоставима со средней продолжительностью жизни в популяции.

По результатам наблюдений нашего центра, 10­-летняя выживаемость у больных с этим диагнозом достигла уже 95%. И не просто выживаемость, а полное выздоровление.

– И состав крови, и процесс кроветворения у них, как у здоровых людей?

– Именно так! Это означает, что с помощью лекарственного препарата удалось­-таки вытащить из ниши ту опухолевую стволовую клетку, которая бесконтрольно размножалась, приводя к опухолевой пролиферации кроветворных клеток. Она ушла в дифференцировку и погибла.

Кстати, данное сложнейшее биологическое явление простыми словами описано в русских народных сказках. Итак, мы имеем дело с мутацией стволовой клетки, а эта клетка очень хитрая, она защищена от иммунологических воздействий, от реагирования на воспаление, потому что в ней содержится ДНК организма. Улавливаете аналогию? Жизнь Кощея Бессмертного на конце иглы, игла в яйце, яйцо в утке, утка в зайце и так далее. То, что происходит с Кощеем, – фактически повторение пути опухолевой стволовой клетки: её «распаковали», и она самоуничтожилась. Если задуматься, русские народные сказки имеют глубокий биологический смысл.

Другая высокозлокачественная опухоль – острый промиелоцитарный лейкоз – также ещё недавно считалась абсолютным непреодолимым кошмаром, сегодня излечивается в 90% случаев. Причём не химиотерапией, которая при этом заболевании даёт низкие результаты, а комбинацией трансретиноевой кислоты и мышьяка.

– Мышьяк в терапии?...

– Триоксид мышьяка внутривенно и производное витамина А трансретиноевая кислота – любопытнейшее явление в гематологии. Метод пришёл в современную медицину из традиционной китайской медицины.

Острый промиелоцитарный лейкоз протекает с тяжёлыми явлениями геморрагического синдрома: массивные кровотечения и одновременно тромбозы. Поскольку болезнь развивается стремительно, практически половина пациентов погибала в течение недели от кровоизлияний в головной мозг. И вот методом перебора всех возможностей китайские гематологи пришли к заключению, что можно попробовать древний метод применения деривата витамина А. На протяжении 5 тысяч лет существования традиционной китайской медицины там проследили некие закономерности, доказывающие значение этого витамина. Не случайно морковь была обязательной в рационе всех китайских императоров.

Что касается триоксида мышьяка, он тоже практиковался в традиционной медицине Китая для лечения опухолей. О нём вспомнили в 1980­е годы, при этом обратили внимание, что некоторые опухоли более других тропны к этому веществу. Начали изучать причины и механизмы, оказалось, что особо чувствителен к триоксиду мышьяка именно промиелоцитарный лейкоз. В итоге соединили «морковь» с «крысиным ядом» и совершили революцию в онкогематологии.

Не поддаётся счёту

– Итак, превентивно лечить рак крови бессмысленно. А слово «профилактика» уместно в онкогематологии?

– К сожалению, нет. Практичес­ки всё в гематологии – это несчастный случай, то есть болезнь начинается «на ровном месте». Ни предвидеть, ни предупредить её невозможно. Есть публикации, утверждающие, будто возникновение миелоидных опухолей ассоциировано с курением или с токсическим воздействием краски для волос, с высокой лучевой нагрузкой. Однако это не абсолютная закономерность. Среди наших пациентов с миелоидными лейкозами значительная часть не курит, не красит волосы и не подвергалась облучению.

– Какова динамика заболеваемости опухолями системы крови в России?

– Вопрос исключительной сложности. Поясню, почему.

Есть страны, где уже давно и аккуратно ведутся регистры по заболеваниям системы крови и смертности от них. Так, в США такой регистр ведётся с начала 1990-­х годов. В России нет системы грамотного учёта заболеваний системы крови. Существующие регистры разрознены и юридически не легитимны, говорить об абсолютной их достоверности нельзя. В итоге у нас показатели онкогематологической заболеваемости в два и даже в три раза ниже, чем за рубежом, чего не может быть. Таким образом, мы не знаем, растёт или не растёт истинная популяционная онкогематологическая заболеваемость в стране.

Мы пытались проводить в Центре гематологии собственное эпидемиологическое исследование по множественной миеломе, острым лейкозам, хроническому миелолейкозу. И пришли к выводу, что не можем охватить всех больных: на этапе оказания неотложной помощи в общелечебной сети неизбежно возникают провалы с регистрацией «наших» диагнозов. Есть недостатки не только в системе регистрации случаев заболевания, но и причин смерти. Например, когда человек погибает от инфаркта или инсульта, это и будет указано как причина. А чем именно спровоцирован инфаркт или инсульт, разбираться никто не станет, хотя такие катастрофы могут быть обусловлены острым лейкозом, миелодиспластическим синдромом или истинной полицитемией.

Была попытка отработать механизм формирования онкогематологического регистра в нескольких пилотных регионах, небольших по территории и численности населения, где все пациенты нашего профиля стекаются исключительно в областные больницы. Однако даже там насчитали в 1,5­2 раза меньше случаев заболевания лейкемией, чем их должно быть, исходя из среднепопуляционной заболеваемости в мире.

Обеспечить абсолютную достоверность регистра в принципе крайне сложно, но сделать это необходимо. Без регистра нельзя посчитать, сколько реально стоит лечение онкогематологических больных, и заложить эти расходы в бюджет. Один раз так уже поступили при формировании Нацпроекта «Борьба с онкологическими заболеваниями». Не имея ни точного числа больных, ни расчётов стоимости лечения, просто взяли за ориентир зарубежные данные, согласно которым опухоли системы крови составляют 10% в структуре всех онкологических заболеваний, и механически добавили 10% к общей сумме финансирования онкопомощи. То есть объём предусмотренных нацпроектом средств на онкогематологию приблизительный, а насколько именно он приблизительный, трудно даже представить.

В итоге сейчас мы с Центром экспертизы и контроля качества медицинской помощи Минздрава России пытаемся выполнить титаническую работу – рассчитать общие затраты на онкогематологию в ОМС с учётом не только числа больных, но также количества курсов химиотерапии и сопроводительного лечения при каждом заболевании.

– У опухолей крови нет стадий, и всё­-таки раннее выявление, наверное, имеет значение? Здесь выразительно смотрим в сторону первичного звена здравоохранения.

– Скажем прямо: знакомство врачей первичного звена с гематологией весьма скромное. Иногда они не обращают внимание даже на самые очевидные вещи. Оценка гематологического статуса человека начинается с общего анализа крови, в то же время кроме участкового терапевта и, пожалуй, кардиолога никто из специалистов не назначает развёрнутый клинический анализ.

Необходимо повышать компетентность врачей общелечебной сети в тематике гематологии, в том числе и онкогематологии. Когда человек жалуется неврологу на боли в спине и полгода принимает обезболивающие, а там на самом деле опухоль системы крови, и время упущено, разве это не трагическая ситуация? Или, когда у пациента лимфоузлы уже видны «простым глазом», а его всё ещё не направили ни к гематологу, ни к онкологу.

Гематологическая служба небольшая, всего 1,5 тыс. специалистов на страну. Без помощи коллег из первичного звена нам в одиночку не справиться с ранней диагностикой онкогематологических заболеваний.

Беседу вела Елена БУШ,

обозреватель «МГ».