26 декабря 2024
Вы здесь
Молекулярный тупик
Онкологи открыто признают, что эффективного лечения рака по-прежнему нет, а все надежды, возлагавшиеся в начале 80-х на возможность бороться с этим заболеванием в связи с открытием онкогенов, пришлось оставить. Так, только в США с 300-миллионным населением ежегодно от рака гибнет полмиллиона человек, то есть более 0,1% населения.
Первый онкоген был открыт Г.Вармусом и Дж.Бишопом в 1978 г., за что они получили вполне заслуженную Нобелевскую премию. От рака мозга погиб Г.Темин, выделивший из раковых вирусов особый фермент - обратную транскриптазу, которая осуществляет «обратный» синтез ДНК на РНК, за что также успел получить свою Нобелевскую. Благодаря этому ферменту родилась современная биотехнология, на которую онкологи возлагали столько надежд. К концу ХХ века ученые открыли тысячи онкогенов и десятки генов-протекторов, которые защищают наши клетки от перерождения. Сначала полагали, что достаточно «выключить» чрезмерно активную раковую форму клеточного гена, и клетка сама собой нормализуется - перестанет делиться и подвергнется апоптозу. На апоптоз тоже возлагали большие надежды, хотя и не столь ярко выраженные, поскольку печальный опыт с онкогенами остудил энтузиазм. С приходом микроРНК, естественным образом «выключающей» в клетках гены, энтузиазм несколько оживился, что проявилось в быстром присуждении очередной «нобелевки», но также быстро и угас. Тем более что на рынке появилось несколько лекарств, одно из которых имело 90-процентную эффективность при его применении на самых ранних стадиях развития детской формы рака белой крови острая миелоидная лейкемия.
Эффективность действия этих немногочисленных препаратов явилась результатом исследования 3D-структуры важнейших ферментов цитоплазмы клетки, которые в результате мутаций генов обретают излишнюю активность, подталкивающую клетки к безостановочному делению. Однако лекарства действуют на следствие, а не на причину, то есть не раковый ген, который в условиях геномного дисбаланса обладает повышенной мутационной активностью. Неудивительно, что в начале геномного тысячелетия онкологи стали вновь возлагать свои надежды на более глубокие исследования геномов раковых клеток. Они полагали, что, поняв отличия здорового и ракового геномов, можно будет найти пути воздействия на последний, дабы «укротить» его. Новый молекулярный поход на рак начали с мито-хондриальной ДНК, представляющей собой кольцевидные структуры в клеточных энергостанциях, вырабатывающих АТФ. Новые методы чтения ДНК, разработанные после завершения работы по расшифровке генома человека, позволяют выявить мутации, отличающие раковые митохондрии от нормальных.
В Центре раковой генетики Балтимора с помощью массивного параллельного секвенирования (чтение последовательности ДНК) обнаружили, что последняя в митохондриях отнюдь не гомогенна. Различие некоторых букв генетического кода носит название гетероплазмия, и она распространена даже в нормальных клетках. Гетерогенность митохондриальной ДНК проявляется по-разному в ткани печени, селезенки, мозга. И она становится еще большей у раковых больных, причем ее можно выявить даже в плазме крови, что делает метод применимым в диагностической практике. Ученые полагают, что более пристальное внимание к митохондриальной гетероплазмии позволит выделить надежные раковые биомаркеры нестабильности ядерного генома.
За поддержание последнего отвечают теломеры, представляющие собой структуры на концах-«телосах» хромосом. Теломеры нормальных клеток не рекомбинируют с теломерами сестринской хромосомы. Этому мешает особый белок Rар, входящий в комплекс шелтерина (shelter - убежище), противодействующего фактору рекомбинации теломер (ТRF). При выключении гена белка теломеры хромосом начинают рекомбинировать даже при отсутствии сигнала о повреждении ДНК, передаваемого особым ферментом АТМ (Аngio-Telenectasia Mutated). Мутации гена АТМ приводят к аномальному расширению концевых отделов сосудов, а также к некоторым формам рака и особому состоянию, называемому прогерия. Она характеризуется тем, что стволовые клетки начинают умирать слишком рано, и дети стареют буквально на глазах, не доживая до 15-20-летнего возраста.
Интересно, что мыши без гена белка Rар не только жизнеспособны сами, но и дают потомство, однако в клетках мышат нарушено восстановление длины теломер, что приводит к преждевременному дисбалансу генома. Еще одним «охранителем» целостности генома является ТОR (Target of Rapamycin), или «мишень рапамицина». Рапамицин является антибиотиком, используемым для лечения форм рака, вызванных мутациями в гене фермента, получившего такое интересное название. На ТОР действует и перекисное соединение ванадия, который «гасит» сигнал фермента на так называемый репрессор РТЕN. Роль последнего заключается в репрессии клеточного деления, поэтому мутации гена РТЕN иногда приводят к опухолям у детей.
Вся эта информация получена в ходе дорогостоящих экспериментов. Она пока очень отрывочна, хотя и показывает, что дисбаланс генома вызывается самыми разными воздействиями, и справиться с ним очень нелегко. То, что в начале 80-х казалось легким и логичным, сегодня завело, похоже, в молекулярный тупик, из которого пока никто не видит выхода. Ситуация усугубляется реакцией стволовых раковых клеток на убывание своих «конкурентов» в результате воздействия на опухоль. Стволовые клетки начинают делиться, что приводит к быстрому возвращению процесса. В Раковом центре Нью-Йорка была сделана попытка понять природу массовой гибели раковых клеток после подавления мутантного гена, вызывающего неконтролируемое клеточное деление. Специалисты центра выключили онкоген К-ras, активированный при раке легких, однако опухоль через некоторое время стала расти вновь. Это произошло вследствие нестабильности генома, в результате чего заработал ген митотического «чек-пойнта», ответственного за синтез протеина, контролирующего переход клеток к делению.
При упоминавшейся выше острой миелоидной лейкемии (AML) нарушается работа протеиновой системы Wnt-катенин. При мутации гена Wnt (англ. wingless - бескрылый) у дрозофил в результате нарушения развития стволовых клеток не растут крылья. Wnt действует на клетки извне, а катенин передает сигнал к развитию из цитоплазмы в ядро. При выключении гена катенина мышата рождаются с мозгом, который в два раза больше нормального. Андрей Кривцов и его коллеги по Гарвардскому университету работали с мышиной моделью лейкемии, вызванной активностью двух онкогенов, показав, что система Wnt-кaтенин необходима для самообновления стволовых клеток лейкемии, которые возникают из гемопоэтических стволовых клеток (НSС). В этом нет ничего удивительного, если учесть, что катенин и его молекулярный партнер активно работают и в ходе развития нормальных стволовых клеток костного мозга (гемопоэза). Если работа регулятор-ной системы нарушается, то в дело вступают онкогены и начинается опухолевый процесс. В настоящее время с лейкемией данной формы довольно успешно борются медикаментозно, однако к лекарству может развиться резистентность. Гарвардцы предлагают перенацелить удар с аномально работающего фермента на древний - судя по тому, что он работает и у дрозофил - и поэтому менее подверженный мутациям регулятор в виде системы Wnt-катенин. Вполне возможно, что это будет первый пример успешного воздействия не на периферические раковые клетки, а на их «родителей» - стволовые клетки, что может оказаться более продуктивным с точки зрения лечения.
Игорь ЛАЛАЯНЦ, кандидат биологических наук.
Эффективность действия этих немногочисленных препаратов явилась результатом исследования 3D-структуры важнейших ферментов цитоплазмы клетки, которые в результате мутаций генов обретают излишнюю активность, подталкивающую клетки к безостановочному делению. Однако лекарства действуют на следствие, а не на причину, то есть не раковый ген, который в условиях геномного дисбаланса обладает повышенной мутационной активностью. Неудивительно, что в начале геномного тысячелетия онкологи стали вновь возлагать свои надежды на более глубокие исследования геномов раковых клеток. Они полагали, что, поняв отличия здорового и ракового геномов, можно будет найти пути воздействия на последний, дабы «укротить» его. Новый молекулярный поход на рак начали с мито-хондриальной ДНК, представляющей собой кольцевидные структуры в клеточных энергостанциях, вырабатывающих АТФ. Новые методы чтения ДНК, разработанные после завершения работы по расшифровке генома человека, позволяют выявить мутации, отличающие раковые митохондрии от нормальных.
В Центре раковой генетики Балтимора с помощью массивного параллельного секвенирования (чтение последовательности ДНК) обнаружили, что последняя в митохондриях отнюдь не гомогенна. Различие некоторых букв генетического кода носит название гетероплазмия, и она распространена даже в нормальных клетках. Гетерогенность митохондриальной ДНК проявляется по-разному в ткани печени, селезенки, мозга. И она становится еще большей у раковых больных, причем ее можно выявить даже в плазме крови, что делает метод применимым в диагностической практике. Ученые полагают, что более пристальное внимание к митохондриальной гетероплазмии позволит выделить надежные раковые биомаркеры нестабильности ядерного генома.
За поддержание последнего отвечают теломеры, представляющие собой структуры на концах-«телосах» хромосом. Теломеры нормальных клеток не рекомбинируют с теломерами сестринской хромосомы. Этому мешает особый белок Rар, входящий в комплекс шелтерина (shelter - убежище), противодействующего фактору рекомбинации теломер (ТRF). При выключении гена белка теломеры хромосом начинают рекомбинировать даже при отсутствии сигнала о повреждении ДНК, передаваемого особым ферментом АТМ (Аngio-Telenectasia Mutated). Мутации гена АТМ приводят к аномальному расширению концевых отделов сосудов, а также к некоторым формам рака и особому состоянию, называемому прогерия. Она характеризуется тем, что стволовые клетки начинают умирать слишком рано, и дети стареют буквально на глазах, не доживая до 15-20-летнего возраста.
Интересно, что мыши без гена белка Rар не только жизнеспособны сами, но и дают потомство, однако в клетках мышат нарушено восстановление длины теломер, что приводит к преждевременному дисбалансу генома. Еще одним «охранителем» целостности генома является ТОR (Target of Rapamycin), или «мишень рапамицина». Рапамицин является антибиотиком, используемым для лечения форм рака, вызванных мутациями в гене фермента, получившего такое интересное название. На ТОР действует и перекисное соединение ванадия, который «гасит» сигнал фермента на так называемый репрессор РТЕN. Роль последнего заключается в репрессии клеточного деления, поэтому мутации гена РТЕN иногда приводят к опухолям у детей.
Вся эта информация получена в ходе дорогостоящих экспериментов. Она пока очень отрывочна, хотя и показывает, что дисбаланс генома вызывается самыми разными воздействиями, и справиться с ним очень нелегко. То, что в начале 80-х казалось легким и логичным, сегодня завело, похоже, в молекулярный тупик, из которого пока никто не видит выхода. Ситуация усугубляется реакцией стволовых раковых клеток на убывание своих «конкурентов» в результате воздействия на опухоль. Стволовые клетки начинают делиться, что приводит к быстрому возвращению процесса. В Раковом центре Нью-Йорка была сделана попытка понять природу массовой гибели раковых клеток после подавления мутантного гена, вызывающего неконтролируемое клеточное деление. Специалисты центра выключили онкоген К-ras, активированный при раке легких, однако опухоль через некоторое время стала расти вновь. Это произошло вследствие нестабильности генома, в результате чего заработал ген митотического «чек-пойнта», ответственного за синтез протеина, контролирующего переход клеток к делению.
При упоминавшейся выше острой миелоидной лейкемии (AML) нарушается работа протеиновой системы Wnt-катенин. При мутации гена Wnt (англ. wingless - бескрылый) у дрозофил в результате нарушения развития стволовых клеток не растут крылья. Wnt действует на клетки извне, а катенин передает сигнал к развитию из цитоплазмы в ядро. При выключении гена катенина мышата рождаются с мозгом, который в два раза больше нормального. Андрей Кривцов и его коллеги по Гарвардскому университету работали с мышиной моделью лейкемии, вызванной активностью двух онкогенов, показав, что система Wnt-кaтенин необходима для самообновления стволовых клеток лейкемии, которые возникают из гемопоэтических стволовых клеток (НSС). В этом нет ничего удивительного, если учесть, что катенин и его молекулярный партнер активно работают и в ходе развития нормальных стволовых клеток костного мозга (гемопоэза). Если работа регулятор-ной системы нарушается, то в дело вступают онкогены и начинается опухолевый процесс. В настоящее время с лейкемией данной формы довольно успешно борются медикаментозно, однако к лекарству может развиться резистентность. Гарвардцы предлагают перенацелить удар с аномально работающего фермента на древний - судя по тому, что он работает и у дрозофил - и поэтому менее подверженный мутациям регулятор в виде системы Wnt-катенин. Вполне возможно, что это будет первый пример успешного воздействия не на периферические раковые клетки, а на их «родителей» - стволовые клетки, что может оказаться более продуктивным с точки зрения лечения.
Игорь ЛАЛАЯНЦ, кандидат биологических наук.
По материалам Nature, Science.
- Войдите или зарегистрируйтесь, чтобы отправлять комментарии
|
|
|
|
Издательский отдел: +7 (495) 608-85-44 Реклама: +7 (495) 608-85-44,
E-mail: mg-podpiska@mail.ru Е-mail rekmedic@mgzt.ru
Отдел информации Справки: 8 (495) 608-86-95
E-mail: inform@mgzt.ru E-mail: mggazeta@mgzt.ru