Инициатива пока за пациентами

Медико-генетическое консультирование в области психиатрии до сих пор не находит широкого практического применения, несмотря на достаточно долгую историю своего становления и накопления эмпирических данных. Клинические психиатры при сборе анамнеза уделяют основное и значительное внимание фактору наследственности, однако часто не могут предоставить больному или его родственникам информацию о степени риска заболевания для потомства. Недавно проведенное исследование в США показало, что из 68 опрошенных больных шизофренией и 145 их родственников 0% больных и лишь 5% родственников получили консультацию у врача-генетика. В то же время примерно половина участников исследования отмечали, что их решение в планировании семьи определяется имеющейся болезнью, а 70% считали, что генетическая консультация могла бы помочь в принятии решения.

В России подобные исследования не проводились, но анализ опыта медико-генетического консультирования в Научном центре психического здоровья РАМН показал следующее: как правило, заинтересованные в консультации люди обращались для ее получения в основном по собственной инициативе (94%). Реже направление давали психиатры клинических отделений Научного центра психического здоровья РАМН (4%), еще реже -психиатры психоневрологических стационаров и врачи-генетики из других центров, осуществляющих медико-генетическое консультирование (2%).

Учитывая такие факты, хотелось бы проанализировать возможности и перспективы медико-генетического консультирования в психиатрии, опираясь на опыт работы нашего центра, а также рассмотреть эти перспективы в аспекте современных представлений о роли конкретных генов в этиологии и патогенезе эндогенных психозов.

Эндогенные психозы представляют собой группу психических заболеваний, в том числе шизофрению, биполярные аффективные расстройства, депрессию, для которых характерны тяжелое клиническое течение и неблагоприятный прогноз. Многочисленные исследования семей и близнецовых пар с отягощением по эндогенным психозам показали, что генетические факторы играют существенную роль в их развитии.

Возникновение эндогенных психозов объясняется, как правило, взаимодействием генетических и средовых факторов, при этом в развитии принимает участие несколько генов. Поиск таких генов ведется достаточно активно, и особенно в последние годы, с появлением новых подходов в исследовании генома человека.

Шизофрения. Анализ контингента людей, консультирующихся в НЦПЗ РАМН по вопросам планирования семьи, показал, что наиболее частой причиной обращения (более 90%) является диагноз шизофрении у того, кто обратился, или у его родственника. Общепринятые в мире величины риска, без учета результатов индивидуального обследования родственников и формы шизофрении у пробанда (человека, с которого начинается составление родословной для изучения процесса наследования заболевания), находятся в пределах 3-13%. При этом величина риска зависит от степени родства по отношению к больному: минимальный риск (3-5%) относится к случаям, когда больны родственники 2-й степени родства, а максимальный (46-48%) - при болезни одного из близнецов или обоих родителей.

Однако нужно отметить, что точность оценки величин риска во многом относительна: это связано с популяционными особенностями, трудностями классификации и диагностики, а также методами расчета. Например, применение современного математического аппарата для расчета риска, а также переход к новым классификациям психических расстройств позволили уточнить некоторые величины. В исследованиях, проведенных в 70-е годы прошлого века и ставших уже классическими, риск развития шизофрении у ребенка с двумя пораженными родителями оценивали в 46%, а у монозиготных близнецов - в 48%. В некоторых более поздних публикациях предлагалось снизить эти величины до 36 и 28%  соответственно. Но, судя по самым последним публикациям, большинство авторов предпочитают все-таки придерживаться данных ранних работ.

В НЦПЗ РАМН подробно исследуются и продолжают изучаться вопросы, связанные с тем, в какой степени можно индивидуализировать процесс генетического консультирования при шизофрении.

Во-первых, величины риска связаны с клинической гетерогенностью заболевания. Еще в ранних отечественных работах установлено, что риск для родителей, сибсов и близнецовых пар зависит от формы шизофрении. С учетом этой формы риск развития шизофрении в случае болезни одного из родителей оценивался в 6-17%, а сибсов - в 10-18%, то есть мог быть выше или ниже общепринятых величин. В исследованиях, выполненных под руководством В.Трубникова, были рассчитаны эмпирические оценки риска, основанные на определении семейной частоты разных форм шизофрении у родственников 1-й степени родства. Оказалось, что у родственников больных малопрогредиентной шизофренией, включая ее стертые (латентные) формы, риск развития малопрогредиентных форм выше (13,8%), чем риск развития манифестных проявлений заболевания (4%). Аналогичная закономерность обнаружена для родственников тех больных, которым был поставлен диагноз параноидной шизофрении (6,6 и 19,7% соответственно). Для родственников больных приступообразной шизофренией величины риска развития манифестных и малопрогредиентных форм значительно не отличались (5,5 и 4,6%).

Во-вторых, при расчете риска важно учитывать тот факт, что в семьях с шизофренией часто имеют место расстройства шизофренического спектра и психопатии шизоидного типа. Риск возникновения этих заболеваний у родственников больных шизофренией пробандов варьирует от 3 до 30%, достигая 85% в случае, если оба родителя больны шизофренией. По данным наших собственных исследований, у клиентов медико-генетической консультации, имеющих родственника первой или второй степени родства, больного шизофренией, расстройства личности, диагностированные на клиническом уровне, отмечались более чем у 10% от числа обратившихся. При этом наиболее часто встречались расстройства личности шизоидного типа (7%). Кроме того, использование методов психометрической оценки и нейропсихологического и нейрофизиологического обследования родственников выявило у них значительную частоту нарушений психической деятельности, не достигающей клинического уровня, что может свидетельствовать о наличии наследственной предрасположенности к заболеванию или о носительстве патологических генов. Так, по нашим данным, применение Миннесотского многоаспектного личностного опросника (MMPI) в практике медико-генетического консультирования показало, что у 43% кровных родственников больных, обратившихся в медико-генетическую консультацию, выявлены изменения личности, причем в 22% случаев наблюдались особенности шизоидного круга, а у половины из них имела место значительная выраженность этих особенностей. Обследование родственников больных, находившихся на стационарном лечении в НЦПЗ РАМН, показало, что шизоидные аномалии имели место у 15%. Также у значительной части (60%) родственников больных выявлены те или иные когнитивные нарушения, связанные в основном с исполнительными функциями и воспроизведением вербальной информации. Многочисленные исследования показывают, что эти нарушения отражают наследственную предрасположенность к шизофрении.

Одним словом, в практическом аспекте проведение психологического обследования в рамках медико-генетического консультирования представляется целесообразным, поскольку направлено на индивидуализацию прогноза. Кроме того, это обследование может быть полезным при выработке способов взаимодействия врача-консультанта с клиентами.

Бурное развитие исследований генома человека за последнее десятилетие делает вполне реальной перспективу перехода на новый уровень оценки риска шизофрении с определением аллелей риска. Поиск генов-кандидатов эндогенных психозов позволил выявить несколько генов, которые так или иначе были связаны с нейрохимическими процессами в ЦНС. Это гены, имеющие отношение к функционированию дофамин-, серотонин- и глутаминергической систем, нейротрофических факторов и нейропептидов. В наших исследованиях, связанных с поиском «аллелей риска» по шизофрении, были использованы гены, для которых ранее обнаружена ассоциация с этим заболеванием у русских. Это гены серотонинового рецептора типа 2А (5-HTR2A), дофаминового рецептора D4 (DRD4), мозгового нейротрофического фактора, цистатионин-бета-синтазы. Примечательно, что некоторые из них, например 5-HTR2A, были связаны не только с шизофренией, но и с чертами личности, предрасполагающими к этому заболеванию, или когнитивными нарушениями, которые были измерены у родственников больных. Это свидетельствует в пользу существования общих генов, связанных с психологическими особенностями, выявляемыми у родственников, и самой болезнью.

На основании накопленных данных об аллельных вариантах, предрасполагающих к шизофрении, мы выбрали несколько полиморфизмов и попытались рассчитать чувствительность и специфичность оценки риска развития шизофрении при использовании выбранной комбинации аллелей риска. На основании обследования 150 больных и 130 здоровых людей эти показатели составляли более 90% в случае, если больной являлся носителем более 8 аллелей риска из 10 возможных. Очевидно, что число носителей такой совокупности аллельных вариантов в популяции в целом невелико (менее 10% в нашем случае), однако предложенная совокупность полиморфизмов может быть использована для выявления лиц с высоким уровнем предрасположенности к шизофрении.

Биполярное аффективное расстройство. Это заболевание, обозначаемое в отечественной классификации как маниакально-депрессивный психоз, является более распространенным, чем шизофрения. Частота его в общей популяции составляет 1-5%, при этом риск для родственников 1-й степени родства варьирует в пределах 4-18% для биполярной формы и 9-15% для униполярной. Проблемы медико-генетического консультирования биполярных психозов вызывают значительно меньший интерес как у исследователей, так и у родственников из семей с наследственным отягощением по этому заболеванию. Опыт нашей работы показывает, что менее 5% всех обратившихся за консультацией по вопросам планирования семьи имели родственника с биполярным расстройством. А что касается поиска генов-кандидатов этих расстройств, то нужно отметить, что для большинства генов, ассоциированных первоначально с шизофренией, позднее была обнаружена ассоциация с биполярными расстройствами, и наоборот. В этой связи активно обсуждается проблема генетической общности эндогенных психозов. В качестве доказательств рассматриваются результаты одного из самых крупных исследований семей, включающего несколько тысяч случаев шизофрении и биполярного психоза, которое было проведено в Швеции. Исследование показало, что у сиблингов пробандов с шизофренией может развиваться биполярное расстройство, а случаи шизоаффективного психоза имели место у родственников пробандов, больных как шизофренией, так и биполярным психозом. Имеются сведения о монозиготных близнецах или тройнях, включающих больных как шизофренией, так и биполярным психозом.

Интересно отметить, что недавно в Интернете появилось коммерческое предложение о проведении генетического тестирования биполярного расстройства на основании определения аллельных вариантов гена GRK3 (связанный с G-протеином рецептор киназы), ассоциация полиморфизма которого с этим заболеванием была обнаружена ранее. Однако оценка генетического риска с использованием только одного гена вызвала критические высказывания исследователей.

Депрессия. Частота возникновения депрессии в популяции довольно высока, у женщин она составляет 12-20%, а у мужчин 9-12%. Риск заболевания для родственников 1-й степени родства оценивается в 5-25%, то есть не намного больше популяционного, что, на первый взгляд, говорит о том, что вклад генетических факторов не является очевидным. Однако величины наследуемости депрессии сопоставимы с шизофренией и биполярными аффективными расстройствами. Предполагается, что наследственная передача характерна только для депрессии с ранним началом и рекуррентным течением. В этих случаях риск развития заболевания у родственников возрастает в 4-5 раз. Поиск генов, связанных с депрессией, в основном сфокусирован на генах серотонинергической системы, дисфункция которой играет ведущую роль в патогенезе этого заболевания. Это гены триптофангидроксилазы, переносчика серотонина и серотониновых рецепторов различных типов. В целом спектр изучаемых генов постоянно расширяется, включая в себя гены, имеющие отношение к воспалительным процессам, регуляции секреции кортизола, циркадианным ритмам. Среди перечисленных генов особое место занимает ген, кодирующий переносчик серотонина. В этом гене описан полиморфный участок, представленный различным числом повторяющихся последовательностей ДНК. У людей наиболее распространенными являются варианты, состоящие из 16 и 14 повторов, которые получили названия соответственно «длинный аллель» и «короткий аллель». У психически здоровых людей носительство короткого аллеля связывают с эмоциональной нестабильностью. По сравнению с носителями длинного аллеля у них отмечено повышение нейротизма и тревожности, а также наблюдается большая физиологическая активация соответствующих мозговых структур в ответ на эмоциональные стимулы, провоцирующие появление страха и тревоги. Повышение частоты короткого аллеля было обнаружено в группах больных депрессией, у людей с субклиническими депрессивными проявлениями, а также у лиц, совершивших суицид. В то же время накапливаются сведения, что этот аллель в большей степени оказывает модифицирующее влияние на развитие депрессии или проявление ее признаков. При воздействии различных неблагоприятных жизненных событий признаки депрессии чаще проявлялись у людей, генотип которых содержал одну или две копии короткого аллеля. Недавно появилась публикация, в которой обосновывается предположение, что ген переносчика серотонина совместно с геном BDNF может оказывать аддитивный эффект на развитие депрессии. Это предположение базируется на том, что депрессия возникает вследствие повреждения или гибели клеток гиппокампа под действием различных нейротоксинов при снижении протективной роли нейропептидов, в частности BDNF.

За последнее десятилетие медико-генетическое консультирование психических заболеваний претерпело значительные изменения. Основным качественным сдвигом стало повышение информированности клиентов, особенно в области представлений о том, какие гены могут быть связаны с заболеванием, обнаруженным у родственника, обратившегося за консультацией, какова роль этих генов в патогенезе заболевания, как могут быть связаны между собой гены, межиндивидуальные психологические различия и предрасположение к психической патологии. Опыт генетической работы нашего центра показывает, что в целом клиенты консультации удовлетворены полученной информацией. Это в основном обусловлено тем, что их представления о риске развития заболевания были завышены.

Вера ГОЛИМБЕТ,
заведующая лабораторией
клинической генетики
Научного центра психического
здоровья РАМН,
доктор биологических наук.