DOTS, да не тот-с

Стратегия борьбы с туберкулезом - DOTS (directly observed treatment, short course) была разработана и запущена в действие ВОЗ в 1995 г. Эта стратегия основывалась на курсе лечения 6 месяцев и предполагала микроскопическое исследование мокроты на предмет выявления микобактерий туберкулеза (МБТ) для диагностики болезни и непосредственного контроля дозы препаратов и эффективности предлагаемого режима лечения. До сих пор DOTS остается краеугольным камнем глобальных усилий борьбы с туберкулезом. До запуска этой стратегии лечение болезни во многом было хаотичным, не стандартизированным, плохо контролируемым и, следовательно, имело малое эпидемиологическое влияние на ее распространенность. Применение DOTS означало стандартизированные режимы лечения в течение 6 месяцев под прямым контролем проведения лечения, что привело к улучшению его результатов.

К 2005 г. стратегией DOTS было охвачено 187 стран и 4,9 млн человек только за один год. По данным ВОЗ, в 2004 г. из новых (ранее не леченных) больных 87% были успешно излеченными (successfully treated). Вопреки этому очевидному достижению частота туберкулеза продолжала возрастать, хотя более низкими темпами, чем раньше, и не снизилась в некоторых странах, которые достигли «хороших» результатов.

Успешное лечение при применении DOTS предполагает два результата - излеченный (cured) туберкулез и завершенное лечение (treatment completed). Больные классифицировались как излеченные, если они заканчивали лечебный курс с отрицательным бактериологическим исследованием мокроты на МБТ (т.е. переставали выделять МБТ, становились абациллярными). Больные с завершенным лечением заканчивали курс лечения полностью, но у них не был достигнут отрицательный результат бактериологического исследования мокроты. Несмотря на оценку «излеченный», у такого больного мог возникнуть рецидив болезни некоторое время спустя после завершения лечения. Можно полагать, что это обострение было связано с той же самой инфекцией. Хотя теперь известно, что реинфекция другим штаммом МБТ туберкулеза является важной причиной рецидива болезни. Рецидив же болезни рассматривается как один из показателей результата лечения туберкулеза.

Высокая частота рецидивов туберкулеза наблюдалась недавно среди больных, о которых сообщалось как об успешно леченных в рамках стратегии DOTS в Узбекистане. Только 65% больных из всех «успешно леченных» были живы и без рецидива болезни в течение 18 месяцев после «успешного» завершения лечения. Хотя лекарственная устойчивость в регионах Центральной Азии высока, и рецидивы и смертность были высокими - 22%.

Эти данные послужили поводом для того, чтобы провести анализ и ответить на вопрос: является ли стандартный режим лечения продолжительностью в 6 месяцев по стратегии DOTS достаточным или следует полагаться на более продолжительный курс лечения у отдельных больных?
Как известно, рекомендуемая стратегия DOTS характеризуется стандартным подходом к комбинации лекарств и временными рамками. Для впервые диагностированных больных (по положительному результату бактериологического исследования мокроты) рекомендуется начать с интенсивной фазы четырех противотуберкулезных препаратов - изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол в течение 2 месяцев, в последующую фазу - 4 месяца - рифампицин и изониазид. Все 6 месяцев больной должен наблюдаться. Если это невозможно, вторая фаза длится 6 месяцев. Итого в этом случае продолжительность лечения 8 месяцев. Препараты могут приниматься либо ежедневно, либо три раза в неделю - и в первую, и во вторую фазы. В интенсивную фазу этамбутол может быть заменен на инъекционный стрептомицин. Частота рецидивов болезни оценивалась при любом режиме лечения.

Для анализа были изучены электронные базы данных ряда информационных систем (PubMed, Embase, Cochrane Library) и ряда специализированных журналов по следующим ключевым словам: туберкулез, терапия, режим лечения, DOTS, рецидив, обострение, рифампицин и изониазид. Из 3432 цитирований была отобрана 131 статья. Из этих, в свою очередь, для анализа отобраны всего 16, так как остальные не отвечали условиям исследования: курс лечения не был коротким (6 месяцев), не было сколько-нибудь длительного катамнеза, недостаточно подробное описание режима лечения, указание на рецидив не сопровождалось сообщением о том, был ли результат лечения успешным.

Частота рецидивов болезни после успешного лечения колебалась от 0% в малом, по числу больных контролируемом исследовании из Сингапура до 14% в исследовании из Южной Африки. Это исследование было единственным, в котором проводилась дифференциация между обострением и реинфекцией как причиной рецидива туберкулеза. Среди ВИЧ-негативных случаев 94% рецидивов были расценены как обострение, в то время как реинфицирование было более вероятным среди ВИЧ-позитивных. Кроме Узбекистана, высокая частота рецидивов наблюдалась в исследованиях по стратегии DOTS, выполненных в Индии (более 10%).

Качество лечения, согласно выбранным критериям, варьировало существенно в разных исследованиях. Тенденция к росту частоты рецидивов была выше там, где лечение проводилось недостаточно тщательно. Имели место различия в отобранных больных, первоначально включенных в программу исследования, а затем исключенных при анализе рецидивов. Во многих клинических исследованиях из списка испытуемых были исключены больные с тяжелым течением болезни или с сопутствующими заболеваниями, почечной или печеночной дисфункцией, сниженным иммунитетом, наркоманией и внелегочным туберкулезом. Кроме того, в некоторые исследования больные из сельской местности не включались. Не во всех клинических исследованиях адекватно сообщалось о таких факторах, как ВИЧ-инфицирование и резистентность к противотуберкулезным препаратам. У некоторых больных завершение режима лечения не всегда сопровождалось бактериологическим исследованием, хотя результат оценивался как «успешный».

Определение понятия «рецидив» также варьировало в разных исследованиях, колеблясь от двух позитивных культур (не менее 5-10 колоний МБТ), взятых в течение 1 и 3 месяцев, до только клинического диагноза туберкулеза с бактериологическим подтверждением или без него.
 
Этот аналитический обзор, как считают его авторы Helen Cox, Martha Morrow и Peter Deutsch-mann (British Medical Journal), выявил высокую частоту рецидивов туберкулеза после успешного лечения по программе DOTS, предусматривающей 6-месячный курс химиотерапии. Было найдено, что только очень небольшое число сообщений посвящено оценке состояния больных после окончания курса лечения или отдаленным результатам. Это тем более странно, потому что с начала применения стратегии DOTS прошло более десятилетия. Отсутствовали четко определенные критерии включения или исключения больных туберкулезом в рекомендуемую программу лечения, критерии успешного лечения и определение понятия «рецидив». Исследования также варьировали по качеству и режиму лечения. Эти недостатки делали невозможным выполнение метаанализа результатов и выявление причин рецидивов. Только в одном исследовании было показано, что интермиттирующий режим приема лекарств (три раза в неделю) чаще ассоциирован с рецидивами болезни, чем ежедневный. В исследовании, выполненном в Гонконге, было показано, что наличие каверны и тяжесть болезни ассоциированы с частотой рецидивов. Кроме тяжести болезни, ранний эффект от лечения, общая доза препаратов являются существенными предикторами обострения. «Чем тяжелее болезнь, тем более продолжительным должно быть лечение, и чем меньше общая доза препаратов, тем меньше шансов на успех лечения», -делают вывод авторы.

На эффективность стратегии DOTS влияет также недостаточная приверженность лечению, применение менее трех препаратов в первую (интенсивную) фазу лечения, тяжесть болезни и наличие каверны, высокая бактериальная обсемененность, курение, пол (мужской), наличие сопутствующих заболеваний, низкий индекс массы тела, инфицированность ВИЧ. Все эти перечисленные факторы являются уделом больных туберкулезом, как вследствие их социального положения, так и из-за малой доступности медицинской помощи (отсутствие достаточных финансовых средств для посещения лечебных центров).

Подчеркивается, что глобальные цели относительно контроля заболеваемости туберкулезом заключаются в том, чтобы достичь 70-процентного выявления новых больных путем бактериологического исследования мокроты или мазка и успешного излечения 85% больных. Математическая модель показывает, что при достижении этих целей заболеваемость туберкулезом каждый год будет уменьшаться на 6-7%. Если же частота рецидивов болезни будет существенной, это процент будет меньше. Растущая частота резистентности МБТ к противотуберкулезным препаратам требует разработки и применения новых, более эффективных средств и новых, более коротких режимов лечения.

Во всем миру частота туберкулеза продолжает увеличиваться и к 2015 г., ожидается, достигнет 150 на 100 тыс. населения, что означает появление каждый год более 10 млн новых случаев. Применение DOTS, несомненно, улучшило результаты лечения для многих миллионов больных. Однако лечебные режимы могут дать хорошие результаты только в идеальных условиях. Высокая частота рецидивов болезни позволяет считать, что режимы лечения, рекомендуемые DOTS, далеко не всегда могут привести к успеху.

Рудольф АРТАМОНОВ.