Клиника и лечение аллергического ринита

Аллергический ринит (АР) зачастую имеет слабо выраженные симптомы, которые игнорируются или лечатся антигистаминными препаратами от случая к случаю. При наличии более серьезных проявлений АР лечение дополняют местным применением кортикостероидных спреев. Но все эти средства тем не менее не избавляют больных от АР окончательно.

Хотя заболевание не сопряжено со смертельным риском, оно может оказывать значительное влияние на качество жизни больного. Сопутствующими заболеваниями могут оказаться бронхиальная астма, хронический синусит, средний отит, полипы в носовых ходах, инфекция верхнего отдела респираторного тракта. Было определено, что в США АР является причиной потери 3,5 млн рабочих часов в год и 2 млн пропущенных ежегодно дней школьниками. Американцы подсчитали, что ежегодно из-за АР страна теряет, включая непрямые убытки, вызванные производственными потерями, от 2 до 6 трлн долл. Исследования также показали, что воздействие АР на больного часто недооценивается врачами, что приводит к неадекватному лечению.

Патогенез. АР ассоциирован с гиперчувствительностью I типа на ингаляционные аллергены, такие как пыльца злаков, шерсть животных, испражнения домашних клещей (домашняя пыль). Аллерген-специфические IgE антитела имеют высокий аффинитет с Fc-рецепторами на поверхности мастоцитов и базофилов. При повторной экспозиции Fc-рецепторы перекрестно связываются, активируя мастоциты слизистой оболочки носовых ходов с последующим высвобождением гистамина, лейкотриенов, различных цитокинов и хемокинов. Растворимые медиаторы вызывают дилатацию сосудов слизистой оболочки, истечение эндотелиальной жидкости и раздражение окончаний чувствительных нервов. Из носа выделяются слизь и водянистый секрет, который вызывает чиханье и ринорею. Синусоидные сосуды слизистой носовых ходов наполняются кровью, вызывая застойные явления. В течение нескольких часов нейтрофилы, эозинофилы и Т-клетки накапливаются в области воспаления, вызывая более пролонгированную воспалительную реакцию. Эта замедленная фаза реакции зависит от начального IgE-опосредованного ответа, но она более пролонгирована и по-другому отвечает на медикаментозную интервенцию, чем в самом начале. В частности, глюкокортикоиды подавляют позднюю фазу реакции, но не действуют на немедленный аллергический ответ.

Специфическая иммунотерапия, называемая также иммунотерапией аллергеном, является методом, уменьшающим гиперчувствительность на данный аллерген посредством повторяющихся контактов с этим аллергеном. Эффект специфической иммунотерапии зависит как от дозы, так и от пути введения аллергена. Хотя механизм воздействия, с которым связано улучшение в течение болезни, остается не полностью ясным, специфическая иммунотерапия, которая заключается в индукции аллергенспецифических Т-клеток, приводит к уменьшению ответа на аллерген в позднюю фазу. В течение многих лет полагали, что специфическая иммунотерапия также подавляет и специфический IgE-антительный ответ, но это не является основой клинического эффекта. Наряду с изложенным механизмом параллельно специфическая иммунотерапия подавляет и аллергенспецифический IgG-опосредованный ответ. В прошлом этот тип антител называли блокирующими антителами, хотя отсутствовали доказательства, что они блокируют аллергический ответ или играют какую-либо другую патогенетическую роль. IgG-ответ, возможно, осуществляется интерлейкином-10, представляющим собой часть ответа Т-клетками.

Традиционно специфическая иммунотерапия состоит из курса подкожных инъекций. Однако ограниченность этой формы терапии привела к поиску альтернативных терапевтических подходов. Если аллерген давать в высоких дозах сублингвально, небольшая часть этой дозы будет абсорбирована через буккальную слизь и воспринята местными дендритными клетками. Эти клетки затем направляются к регионарным лимфатическим узлам, где они могут взаимодействовать с антигенспецифическими лимфоцитами. Точный механизм действия сублингвальной иммунотерапии неизвестен, но некоторые иммунологические признаки инъекционного пути введения иммунных субстанций можно отметить и при данном пути введения. Например, отмечается аллергенспецифический ответ IgG-антител и интерлейкина-10.

Клинические признаки эффективности сублингвальной иммунотерапии. Выполненные к 2005 г. более 20 испытаний сублингвальной иммунотерапии охватывали 959 больных, что вполне достаточно для метаанализа. Результаты показали, что имеется и клинический эффект от данной терапии - уменьшение проявлений аллергии. Однако следует относиться к этим результатам с осторожностью, потому что имели место широкая вариация применяемых аллергенов, разнообразие доз, выбор пациентов и методики оценки результатов. В 2006 г. были получены результаты трех больших двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний суб-лингвальной терапии с помощью таблеток с аллергеном пыльцы трав. В исследование были включены 1600 пациентов. Уменьшение клинических проявлений ринита отмечено у 35-40% из них в течение первого года лечения, и сходное уменьшение - при применении экстренных медикаментов при ургентных ситуациях. В общей сложности 82% пациентов, получавших сублингвальную терапию, чувствовали себя лучше или гораздо лучше по сравнению с 55% тех, кто получал плацебо.

Специфическая иммунотерапия может изменить чувствительность к ингаляционным аллергенам у тех больных, которым не помогала стандартная фармакотерапия. Инъекционный путь введения является рутинным способом, и только он получил одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA). Однако он имеет ряд ограничений. Эффективность его обычно парциальная, так как пациенты вынуждены продолжать медикаментозную поддержку для облегчения симптомов болезни. Побочные эффекты инъекционной терапии хорошо известны. Большинство из них легкие, но некоторые сопровождаются фатальными исходами (смерть от анафилаксии), случающимися ежегодно. Препарат должен вводить врач, знакомый с инъекционной иммунотерапией и умеющий оказать помощь при анафилаксии. Больной должен оставаться в офисе врача в течение по крайней мере 30 минут после инъекции. Многие нуждающиеся в лечении не располагают временем для посещения врача, поэтому во многих европейских странах получила распространение сублингвальная терапия.

Для любой формы специфической иммунотерапии (специфической гипосенсибилизации) должен быть выявлен доминантный аллерген, вызывающий симптомы аллергического ринита. Именно он выбирается для проведения иммунотерапии, при этом предполагается, что воздействие других аллергенов на больного исключается. Если симптомы болезни вызываются несколькими аллергенами или причинный аллерген невозможно установить, лучше прибегнуть к фармакотерапии, которая оказывает действие независимо от причинного аллергена. Американские аллергологи стараются выявить все аллергены, на которые реагирует больной, а европейские фокусируют свое внимание на аллергене, который дает наибольшую степень сенсибилизации.

Единственный антиген, который в настоящее время коммерчески доступен для сублингвальной иммунотерапии, - это экстракт пыльцы трав, который и был испытан в вышеупомянутых клинических исследованиях. Поэтому только те больные, у которых имеет место пыльцевой аллерген или он является доминирующим, могут быть лечены стандартизированным коммерческим препаратом для сублингвальной иммунотерапии, и только он до сих пор получил одобрение для клинического использования европейскими регулирующими инстанциями. Другие аллергены, такие как экстракт перхоти кошек, испытываются в более ограниченных масштабах и не получили пока одобрения регулирующих инстанций, но они, тем не менее, достаточно широко используются в клиниках Европы. FDA не одобрило ни один из аллергенов для сублингвальной иммунотерапии.

Этот вид терапии не рекомендуется пациентам с активными аутоиммунными или злокачественными болезнями. В настоящее время нет достаточных доказательств того, что иммунотерапия может вызвать ухудшение состояния, но осторожный подход представляется оправданным. В таких случаях приоритет должен быть отдан основному заболеванию, а не аллергии. Из-за потенциальных трудностей лечения анафилаксии инъекционная иммунотерапия обычно противопоказана больным, получающим бета-блокаторы. Однако на основании полученных к настоящему времени данных анафилаксия представляется очень маловероятной при применении сублингвальной иммунотерапии.

Это лечение может быть начато в полной поддерживающей дозе, без постепенного нарастания, как это обычно принято при инъекционной терапии. В ранних исследованиях применялась фаза повышения дозы препарата, но это оказалось ненужным. Для вышеупомянутого препарата для лечения ринита, вызванного пыльцевой аллергией, одна сублингвальная таблетка в день является стандартной дозой. Лечение особенно эффективно, если его начинают по крайней мере за 2 (а лучше за 3-4) месяца до пыльцевого сезона. В цитированных выше исследованиях данного препарата указывалось на то, что половина испытуемых больных ощущала некоторое местное раздражение от первой дозы. Такое раздражение было минимальным и не требовало уменьшения последующих доз. Это побочное действие проходило на 8-й день лечения. Только у одного из 25 больных локальный побочный эффект продолжался 3 месяца. На основании имеющихся данных риск анафилаксии представляется исключительно низким. Однако рекомендуется, чтобы первая таблетка была принята в офисе врача. Остается пока не установленной общая продолжительность курса лечения. Хотя сублингвальная иммунотерапия показала свою эффективность в клинических испытаниях и на практике, большинство пациентов продолжают требовать другие лекарственные средства, такие как антигистаминные и антиконгестнанты для более полного облегчения симптомов ринита. Можно ожидать, что применение ингаляционных или системных кортикостероидов повлияет на эффективность сублингвальной иммунотерапии, однако доказательств этого пока не получено.

Применение сублингвальной иммунотерапии в клинической практике породило ряд других подходов, например, использование нетестированных или неадекватно тестированных аллергенов в низких или гомеопатических дозах, комбинаций или мультиаллергенных препаратов. Поскольку такая практика весьма широко распространена, важно отличать их от основанного на доказательствах применения рекомендованных аллергенов, которые включают только препарат аллергена пыльцы травы. Другие методы не могут быть поддержаны, пока не будут представлены надежные доказательства.

Коммерческая стоимость рекомендованной таблетки для сублингвальной иммунотерапии варьирует в разных странах. В Великобритании один год лечения обойдется приблизительно в 800 фунтов стерлингов (1650 долл.), в Германии текущая цена 1100 евро в год.

Помимо указанного выше побочного эффекта в виде локального раздражения слизистой полости рта не было выявлено никаких системных аллергических реакций в клинических испытаниях коммерческого препарата - таблетки с пыльцевым аллергеном. Три случая анафилаксии все-таки были зарегистрированы, но ни один из них не был вызван вышеназванным препаратом. 2 случая анафилаксии были отмечены после назначения индивидуально подобранной смеси аллергенов, третий - при применении сублингвальной таблетки для лечения аллергии на латекс.

Остается неясным, какова должна быть длительность сублингвальной иммунотерапии. В течение многих лет биохимический состав большинства широко употребляемых аллергенов также остается гетерогенным. Стандартизация аллергенов, применяемых для инъекционной иммунотерапии, была основана на биологических стандартах IgE-потенциала.

Требует уточнения и дозировка сублингвальных препаратов. Количественный показатель часто определяется в терминах дозы, которая используется при инъекционной иммунотерапии, хотя и в этом случае дозы не являются точно определенными. При рандомизированных испытаниях коммерческого аллергена пыльцы трав эффективная доза аллергенов в 20-400 раз превышала общую, которая дается на курс при инъекционной иммунотерапии. Применение меньших или гомеопатических доз не оказало никакого клинического эффекта. К сожалению, врачи назначают значительно меньшие дозы, чем те, которые дают при клинических испытаниях. Недавние клинические испытания подтвердили выводы о том, что сублингвальная иммунотерапия эффективна в первые 2 года применения, но остается неясным, сохраняется ли эффект после перерыва в лечении, а если сохраняется, то как долго. Большинство клинических испытаний кратковременны - от 6 до 12 месяцев. Автор статьи в New England Journal of Medicine д-р Энтони Фру считает, что лечение надо начинать за 3 месяца до начала появления пыльцы трав и продолжать в течение всего «пыльцевого» сезона.

Рудольф АРТАМОНОВ.