Старое встречается с новым

В работе шанхайского форума участвовало более 2 тыс. исследователей и врачей из 73 стран, причем около половины из них были из Китая. Как отметил председатель нынешнего конгресса профессор Чен Шенгди (Chen S.), в этой стране насчитывается около 2 млн случаев болезни Паркинсона (БП), что составляет 1,7% населения. В 20-миллионном Шанхае 10% населения старше 65 лет, а, как известно, БП преимущественно развивается в пожилом возрасте.



Девиз конгресса нашел отражение в его программе. На открытии прозвучала лекция Пола Фоли (P.Foley, Австралия) об истории лечения БП растительными препаратами (до появления в начале 1960-х годов леводопы), а в фойе была развернута передвижная выставка, иллюстрирующая историю изучения БП – от эссе Джеймса Паркинсона «О дрожательном параличе» (1817) до наших дней.



Новые роли старых мишеней



Но, конечно, акцент был сделан на новом в изучении БП – новых экспериментальных моделях, новых критериях диагностики, новых терапевтических мишенях. Например, на сессии о новых подходах к лечению БП сообщалось об использовании вакцин, стволовых клеток и глубинной стимуляции мозга (ГСМ) током высокой частоты. На последнем вопросе хотелось бы остановиться несколько подробнее, тем более что с докладом выступил известный функциональный нейрохирург Алим Луи Бенабид (A.L.Benabid, Франция), который является пионером данного метода. В 1987 г. во время таламото-мии по поводу эссенциального тремора он проводил тестовую электростимуляцию (чтобы уточнить место предполагаемого повреждения) и случайно заметил, что при частоте тока выше 100 Гц тремор внезапно прекращался. Таким образом, таламическое ядро VIM – старая мишень для стереотаксической таламотомии – стала новой мишенью для ГСМ. Затем настал черед паллидотомии (разрушение внутреннего членика бледного шара – GPi), которая практиковалась в середине прошлого столетия, но затем была отвергнута. Высокочастотная стимуляция GPi стала применяться при дискинезиях, вызванных приемом леводопы. Благодаря экспериментальным исследованиям были предложены новые мишени для ГСМ при БП, такие как субталамическое ядро (STN) и ядро ножки моста (pedunculopontine nucleus – PPN). За 18 лет в клинике Бенабида в Гренобле было произведено около 450 двусторонних хронических стимуляций STN. Эффект наступает мгновенно и является обратимым, дозу противопаркинсонических препаратов удается снизить на 65%, что приводит к уменьшению лекарственных дискинезий. Показанием для операции является БП в поздней стадии, причем отмечается тенденция оперировать таких больных раньше.



PPN стимулируется при «застывании» походки. Эта мишень не может заменить STN, но ее стимуляция применяется для профилактики падений при БП. Как считает Бенабид, «каждое показание (для стимуляции) может быть улучшено с помощью нескольких мишеней, а каждая мишень может стимулироваться по различным показаниям». Например, стимуляция STN также применяется для лечения эпилепсии, дистонии и навязчивых состояний (обсессивно-компульсивный синдром). В последнем случае в качестве мишени также выбирают передние отделы внутренней капсулы (AIC).



При кластерных головных болях мишенью является задний гипоталамус, при ожирении и анорексии – передний гипоталамус, при тяжелой депрессии – кора под валиком мозолистого тела (CG25), при тиках, синдроме Жиля де ля Туретта – наружные отделы бледного шара. «Мишени рождаются и умирают, как звезды», – сказал в заключение Бенабид. Предложено множество новых мишеней для лечения едва ли не всех неврологических и психических расстройств, но очень немногие из них валидизированы. Кроме того, модификация поведения с помощью ГСМ – это не решенная этическая проблема. Речь, по сути, идет о психохирургии, которая в прошлом подвергалась обоснованной критике, но в случае ГСМ вызываемые изменения носят обратимый характер. Имеются сообщения, что при ГСМ при БП увеличивается риск суицидов. Бенабид считает, что его можно уменьшить путем правильного отбора больных для операции. Например, в его клинике все больные в предоперационном периоде обязательно осматриваются психиатром. В результате имелся только один суицид на несколько сотен оперированных случаев, в то время как в опубликованной серии других авторов, где не было жесткого протокола обследования, частота суицидов достигла почти 10%.



Генная терапия



Как считает Питер ЛеВитт (P.LeWitt, США), ГСМ при БП в скором будущем ждет та же судьба, что и таламотомию после появления леводопы. Как показали проведенные ЛеВиттом и его коллегами клинические испытания (КИ), опубликованные в журнале Lancet Neurology (2011 Apr;10(4):309-19), двустороннее введение в STN гена декарбоксилазы глютаминовой кислоты (AAV2-GAD) приводило к значительно лучшим результатам по сравнению с имитацией хирургического вмешательства (sham surgery). Но для генной терапии БП, идущей на смену ГСМ, всё равно потребуется стереотаксический нейрохирург.



С пленарным докладом «Новые методы лечения при БП» на конгрессе выступил Роберт Родницкий (R.Rodnitzky, США). В настоящее время на сайте clinicaltrials.gov зарегистрировано более 300 КИ при БП. В своей презентации Р.Родницкий остановился только на 17, в том числе 8 лекарственных КИ III фазы и 4 КИ генной терапии. В их числе – новая лекарственная формула с медленным высвобождением карбидопы/леводопы (IPX066), антагонисты рецепторов аденозина 2а (А2а) – истрадефиллин и сафинамид, частичный агонист допамина и полный агонист 5HT1 пардопрунокс, дроксидопа (пролекарство, конвертируемое в норадрена-лин эндогенной ароматической L-аминокислотной декарбоксилазой (AADC) для лечения нейрогенной ортостатической гипотензии). Что касается генной терапии БП, то с помощью гена AADC, вводимого в область скорлупы (putamen) с помощью аденоассоциированного вируса (AAV), возможно более эффективное превращение леводопы в дофамин, что позволит уменьшить дозу вводимой леводопы и, следовательно, снизить частоту осложнений.



Отдельные сообщения были посвящены роли физических упражнений и клеточной терапии для замедления прогрессирова-ния БП. Все пленарные заседания можно посмотреть в Интернете (webcasted presentations) на сайте http.//www.multiwebcast. com/aprd/2011/shanghai.



Когда начать лечение?



Главным спонсором конгресса являлась компания «Бёрингер Ингельхайм», которая организовала сателлитный симпозиум «Современные подходы к лечению болезни Паркинсона» под председательством профессоров Чен Шенгди (КНР) и Вольфганга Ёртеля (W.Oertel, Германия).



С докладом о роли дофаминовых агонистов в лечении БП на ранних и поздних стадиях выступил профессор Энтони Шапира (A.Schapira, Великобритания). Противопаркинсоническое лечение преследует несколько целей: облегчение симптомов заболевания, улучшение качества жизни больного, уменьшение побочных эффектов лекарственной терапии, замедление прогрессирования заболевания. Когда его следует начинать? Преимущества ранней лекарственной терапии очевидны: улучшение двигательных и некоторых немоторных функций, поддержание трудоспособности, профилактика или замедление ухудшения состояния больного и т.д. Столь же очевидны недостатки такого подхода: необходимость постоянного приема таблеток, связанные с этим побочные эффекты лечения и, наконец, его стоимость.



В последнее время во всем мире наблюдается тенденция к упрощению лекарственной терапии БП. Преимуществом агонистов дофамина является улучшение немоторных симптомов при их приеме. Например, при назначении прамипексола наблюдается уменьшение депрессивных расстройств. Однако могут наблюдаться нежелательные эффекты, такие как спутанность сознания, появление галлюцинаций и фиброз сердечных клапанов. Золотым стандартом при лечении БП считается леводопа, но ее длительный прием сопровождается развитием дискинезий и поведенческих расстройств. Поэтому оптимальной считается комбинированная терапия: леводопа в сочетании с агонистами дофаминовых рецепторов.



Профессор Паоло Бароне (P.Barone, Италия) рассказал о значении немоторных расстройств (НМР) при БП, таких как депрессия, тревога и апатия. Именно они во многом определяют качество жизни больного и нагрузку на тех, кто за ним ухаживает. Для диагностики НМР разработаны специальные шкалы и опросники. Частота НМР изучалась в специальных исследованиях, таких как PRIAMO и PRODEST.



PRIAMO (PaRkInson And non Motor symptOms) – эпидемиологическое исследование для выяснения встречаемости (prevalence) и частоты (incidence) НМР у больных с паркинсонизмом. Оно состояло из двух частей: во-первых, поперечной оценки (transversal assessment) встречаемости НМР и, во-вторых, лонгитюдного обследования 12 и 24 месяца спустя для выявления частоты НМР. Также изучалось, насколько взаимосвязаны качество жизни и НМР. Больные с паркинсонизмом наблюдались в 59 итальянских неврологических центрах. Было проанализировано 1306 человек.



PRODEST (The PROfile of DEpressive SympToms) являлось мультинациональным, мультицентровым проспективным обсервационным исследованием, в котором участвовало 24 центра 8 европейских стран. В исследование вошло более тысячи больных с идиопатической БП на разных стадиях заболевания и числом баллов по шкале ММSE > 24. Согласно полученным данным, при БП отмечается высокая встречаемость депрессивных расстройств, причем почти у половины больных, принимавших антидепрессанты, отмечались признаки депрессии.



Профессор Нобутака Хаттори (N.Hattori, Япония) привел в своем выступлении последние данные об эффективности однократного ежедневного приема агонистов дофамина при БП. Вопрос приверженности больного БП лечению, или комплаентности (compliance), является чрезвычайно актуальным. Если предписания лечащего врача выполняются плохо, то снижается эффект лечения, увеличивается число осложнений и расходы системы здравоохранения, врач вводится в заблуждение и назначает более сложное или агрессивное лечение. При БП особенно значимы сложный режим приема лекарств, нарушения психики, депрессия, побочные эффекты и физические ограничения. Предполагается, что неполное выполнение врачебных рекомендаций наблюдается более чем в половине случаев БП. По данным большого многоцентрового европейского исследования, чем чаще назначалось лекарство при БП, тем ниже была комплаентность. Оптимальным с точки зрения комплаентности является однократный ежедневный прием противопаркинсонического средства.



Для увеличения приверженности лечению и более равномерной допаминергической стимуляции разработаны лекарственные формы допаминовых агонистов с длительным высвобождением препарата (extended-release formulations). Клинические испытания 1-й фазы продемонстрировали биоэквивалентность ретардированных форм, назначаемых 1 раз в день, и обычных лекарственных форм, назначаемых 3 раза в день. Например, агонист допамина ротиготин назначался больным БП с утренней моторной дисфункцией трансдермально 1 раз в сутки с помощью специального пластыря. В результате удалось улучшить как двигательные функции, так и нарушения ночного сна. В другом исследовании больным на ранних стадиях БП в течение 33 недель в качестве монотерапии назначалась ретардированная форма дофаминового агониста прамипексола. Контрольная группа получала обычный прамипексол или плацебо. Эффективность монотерапии ретардированным прамипексолом оказалась не ниже таковой при назначении обычного прамипексола и значительно выше, чем в группе получавших плацебо. Переносимость и безопасность обеих лекарственных форм прамипексола также не различалась.



Симпозиум завершился оживленной дискуссией. Китай – страна бедная, поэтому в целях экономии противопаркинсониче-ские препараты назначаются в минимальной дозировке. Лишь с 2010 г. лечение БП покрывается из фондов ОМС. Но если обычный прамипексол давно применяется в виде дешевых дженериков, то его ретардированная форма стоит намного дороже. Аргумент, что таким образом удается добиться увеличения комплаентности, также был поставлен под сомнение: если леводопа всё равно назначается трижды в день, то какая разница – принимать 3 раза в день по 1 таблетке (леводопа) или по 2 таблетки (леводопа плюс обычный прамипексол)? Однако сейчас активно ведется разработка ретардированых форм леводопы (см. выше). В этом случае доводы сторонников ретардированных форм допаминовых агонистов могут оказаться более убедительными.