Новый шанс для больных с инфарктом миокарда?

«Стволовые клетки сердца» - так назывался доклад директора Института экспериментальной кардиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса академика РАМН Владимира Смирнова, сделанный на очередном заседании президиума РАМН. Он отметил, что наиболее ощутимые изменения в тактике лечения больных с использованием клеточных технологий просматриваются в кардиологии. В последние 203 года было экспериментально доказано, что образование новых клеток сердца идет через стадию стволовых клеток сердца, величина резерва и свойства которых определяют скорость и эффективность регенерации.

Сердце больше не рассматривается как терминально дифференцированный орган, оно, как и другие ткани, находится в процессе постоянного обновления за счет мобилизации специального класса покоящихся клеток очень небольшого размера (стволовых клеток сердца). Они разбросаны по ткани миокарда, несут на наружной мембране ряд специфических белков-рецепторов и способны активироваться под действием некоторых гормонов роста.

Применение конфокальной микроскопии при анализе трансплантированного женского сердца пациенту-мужчине обнаружило поразительное явление: через несколько месяцев после пересадки в сердце донора появляется значительное число клеток, содержащих Y-хромосому (мужские клетки). Поскольку Y-хромосома обнаруживается во всех клеточных элементах пересаженного сердца, этот процесс включает стадию содержащих Y-хромосому стволовых клеток сердца. Так как они могут попасть в пересаженный орган только из крови реципиента, должен существовать механизм их транспорта из крови в сердце. Вероятным источником циркулирующих клеток крови является костный мозг, а наиболее вероятным предшественником стволовых клеток - мезенхимальные клетки костного мозга.

Первые экспериментальные данные, доказывающие, что регенерация миокарда после инфаркта миокарда действительно возможна и происходит за счет стромальных клеток костного мозга, были опубликованы в 2001 г. профессором D.Orlic. Публикация вызвала бурю протестов, поскольку автором допускалась трансдифференцировка мезенхимальных клеток костного мозга в любой тип клеток сердца (кардиомиоцит, эндотелиальную клетку и гладкомышечную клетку стенки сосуда). Автор был обвинен в том, что полученные данные в лучшем случае отражают процесс слияния введенных и выживших после инфаркта клеток. Сегодня эти споры закончены в пользу действительного существования трансдифференцировки, поскольку слияние наблюдается лишь в незначительном проценте вновь возникших клеток. Удалось клонировать стволовые клетки сердца, научиться их размножать и диффренцировать в разные типы клеток сердца. Дополнительным, но очень важным аргументом в пользу происхождения всех клеток сердца из одного вида клеток-предшественников служат данные, по лученные при изучении эмбриогенеза сердца. Оказалось, что на определенной стадии развития эмбриона в области, где формируется сердце, появляются клетки, каждая из которых несет маркеры для всех трех типов клеток сердца.

Стволовые клетки сердца обладают способностью к самообновлению, они клоногенны и мультипо-тентны. Поскольку терминальные дифференцированные кардиомиоциты не способны делиться, именно стволовые клетки обеспечивают их новообразование и дальнейший рост. Это же справедливо и в отношении возникновения новых артериол и капилляров, включая формирование de novo гладкомышечных и эндотелиальных клеток. Это удалось подтвердить в экспериментах на крысах с коронарной окклюзией, в которых животным вводились стволовые клетки сердца. Удалось снизить размеры инфаркта на 29% без слияния введенных клеток с другими, уменьшить ремоделирование левого желудочка, улучшить его функцию и определить время перемещения стволовых клеток в зону ишемии, которое составило у крыс около 3 часов.
 
Анализ значительного числа случаев острого инфаркта миокарда и терминальной постинфрактной кардиомиопатии у человека показал, что митотический индекс кардиомиоцитов в постинфарктной зоне возрастает в 29-30 раз при инфаркте и в 14 раз при кардиомиопатии. Маркеры миоцитов, эндотелия и гладкомышечных клеток возрастают при остром инфаркте в 85 раз, при острой сердечной недостаточности - в 25 раз. В периинфарктной зоне число функционально компетентных стволовых клеток составляет 26 тыс. на 1 см3, в то время как при хронических инфарктах, приводящих к сердечной недостаточности, эта величина снижается до 7 тыс. клеток на 1 см3.

Проблема со стволовыми клетками сердца та же, что с любыми другими клетками организма - они стареют, теряя способность заменять «отработавшие свое» взрослые клетки. При ишемической сердечной недостаточности по изменению длины теломеров и активности теломеразы удалось измерить, как идет старение стволовых клеток сердца. На основании этих данных было высказано предположение, что сердечная недостаточность при хронической ишемической кардиомиопатии обусловлена постепенным выходом из процесса жизнедеятельности все большего числа стволовых клеток сердца. Ее терминальная стадия может быть связана со снижением резерва этих клеток, которые теряют способность делиться и дифференцироваться, уходят в апоптоз. В результате более не обеспечивается достаточная скорость замены работающих структур, что приводит к некомпенсированному падению сократимости сердца. То же самое происходит при старении. Наиболее очевидный подход к поддержанию оптимального равновесия между резервом стволовых клеток сердца и их расходованием на замену «износившихся» клеток - подпитка резерва искусственно вводимыми молодыми предшественниками стволовых клеток.

Самым безопасным является использование аутологичных стволовых клеток (мононуклеары и мезенхимальные клетки костного мозга пациента, мезенхимальные клетки жировой ткани). В то же время в силу отсутствия серьезного иммунного ответа на аллогенные мезенхимальные клетки, которые обладают ингибирующим действием на Т-лимфоциты, может оказаться перспективным применение таких клеток, взятых от молодых доноров, у пациентов пожилого возраста. Другой важный источник стволовых клеток - стенка пуповины и пуповинная кровь. В будущем может сыграть важную роль заблаговременное запасание собственных мезенхимальных клеток в молодом возрасте и их криогенное хранение.

Сегодня широкое распространение в европейских клиниках получило внутрикоронарное введение клеток. В США все большую популярность приобретает технология, позволяющая прицельно вводить клеточную суспензию в участки левого желудочка со сниженной сократительной способностью интрамио-кардиально.

Таким образом, заключил докладчик, мы наблюдаем быстрое развитие новых подходов в клинической кардиологии, которые основаны на последних достижениях клеточной биологии сердца. Не исключено, что они позволят реально помогать больным с инфарктом миокарда и терминальными формами сердечной недостаточности в плане продления их жизни.

Доклад В.Смирнова вызвал оживленную дискуссию среди членов президиума РАМН. Выступили академик РАН и РАМН А.Воробьев, академики РАМН Л.Бокерия и В.Быков, член-корреспондент РАМН В.Савченко и другие. Некоторые положения доклада подверг сомнению президент РАМН М.Давыдов, которому показалось примитивным объяснение роли стволовых клеток в восстановлении сердца после инфаркта миокарда. По его мнению, сомнительна эффективность инъекции культуры этих клеток в коронарную артерию при дефектах миокарда, поскольку дифференцировка клеток управляется миллионами сигналов, которые пока неизвестны. Более оправданным представляется их применение при аортокоронарном шунтировании и трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации - об опыте Научного центра сердечно-сосудистой хирургии РАМН в этом направлении рассказал Л.Бокерия. Возникает также вопрос, почему при инфаркте миокарда у молодых не работают физиологические механизмы компенсации зоны ишемии с помощью стволовых клеток, и фибробласты образуют там грубый рубец. На это В.Смирнов ответил, что стволовые клетки конкурируют с фибробластами при проникновении в зону ишемии, и при этом фибробласты обычно оказываются первыми. Сердце эволюционно не приспособлено лечить стволовыми клетками такое серьезное повреждение, как инфаркт, они нацелены на то, чтобы медленной постепенно заменять отработавшие клетки.

Несмотря на критические замечания, доклад В.Смирнова получил высокую оценку членов президиума РАМН. Было решено провести семинары с приглашением специалистов из разных регионов с обучением использованию клеточных методов в кардиологии. Институту экспериментальной кардиологии РКНПК рекомендовано утвердить в органах Росздравнадзора стандартизованную методологию получения стволовых клеток из разных источников.

Федор СМИРНОВ