Новое оружие против опухоли

Одобрение Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) бевацизумаба (bevacizumab), человеческого моноклональноего антитела против фактора роста васкулярного эндотелия, вызвало всплеск оживления среди онкологов.

Препарат - первый в противораковой терапии, который действует, блокируя ангиогенез, явился результатом успешного применения пионерских работ Иуды Фолкмана и его коллег. Они предположили, что вас-куляризация - существенный фактор для инвазивного роста карцином. Недавние исследования К.Фишера и его коллег показали, что моноклональные антитела против ангиоген-ного протеина - плацентарного фактора роста - могут также оказаться полезными для антиангиогенной терапии рака человека.

Клетки опухоли продуцируют и секретируют в разных количествах многие дифференцированные ангиогенные факторы, такие как VEGF, P1GF, фактор, производящий стромальные клетки 1 (stromal-cell-derived factor 1), ангиопоэтин-2. Транскрипция генов, кодирующих эти белки, опосредуется гипоксия-индуцибельным фактором 1 (hypoxiainducible factor 1), который экспрессируется в большом количестве во многих опухолях в ответ на уменьшение доступности кислорода и, как следствие, генетической альтерации, активирующей онкогенез.

Ангиогенные факторы стимулируют ангиогенез посредством двух механизмов. Во-первых, они оказывают локальное действие, связываясь с их родственными рецепторами на перитуморальных эндотели-альных клетках сосудов. Это приводит к образованию новых капиллярных ветвей, которые снабжают кровью опухоль через уже имеющиеся сосуды опухоли. Во-вторых, секре-тируемые ангиогенные факторы связывают рецепторы на клетках, расположенных в отдаленных местах, включая костный мозг, стимулируя таким образом мобилизацию этих клеток в кровеносное русло и их последующее оседание в опухоли. Эти клетки становятся промоутера-ми васкуляризации посредством инкорпорирования в нарождающиеся кровеносные сосуды или продукции дополнительных ангиогенных факторов.

Фишер и соавт. показали, что на экспериментальной модели рака (мыши) лечение антителами против P1GF ингибирует рост опухоли, ангиогенез и мобилизацию макрофагов (которые экспрессируют VEGFR-1). В противоположность этому лечение антителами против VEGFR-2 ингибирует рост опухоли и ангиогенез, но не ингибирует мобилизацию макрофагов, которые являются проангиогенными клетками. Мобилизация и накопление миело-идных клеток является главным механизмом резистентности опухоли к терапии антителами против VEGFR-2. Весьма вероятно, что некоторые модели опухоли дадут более значительный ответ на терапию против VEGFR-2, в то время как при других опухолях лучшим будет результат от применения антител против P1GF. Применение комбинированной терапии обеими разновидностями антител привело к более значительному ингибированию роста опухоли, чем применение их порознь. Комбинированная терапия оказала более выраженный ингиби-рующий эффект и на лимфоангио-генез. Таким образом, с помощью такой терапии можно достичь подавления как лимфогенного, так и гематогенного пути метастазирования опухоли. Эти результаты дали неопровержимые доклинические данные для поддержки клинических испытаний человеческих антител против P1GF.

Однако поразительные результаты, полученные во время доклинических испытаний бевацизумаба, оказались скромными в клинических испытаниях. На экспериментальной модели быстрый рост опухоли, вызванный введением миллиона раковых клеток, индуцирует большую потребность в ангиогенезе с мобилизацией клеток костного мозга для его обеспечения. Большинство разновидностей рака человека развиваются медленно, в течение многих лет. Это и послужило причиной переоценки действия антиангиогенных препаратов в эксперименте, особенно тех из них, которые блокируют накопление костно-мозговых клеток ангиогенеза.
У мышей, леченных антителами против P1GF, Фишер и соавт. не наблюдали побочных эффектов, которые типичны для применения антител против VEGFR2. Этот результат согласуется с гипотезой о том, что, по сравнению с VEGF, P1GF не требуется для поддержания описываемых авторами «здоровых сосудов». Хотя, возможно, это и так, Фишер с соавт. показали, что P1GF, как и VEGF, играет важную роль в развитии индуцированного ишемией ангиогенеза (ischemia-induced angiogenesis). Таким образом, лечение любыми антителами (особенно обоими одновременно) может вызвать обострение сопутствующей болезни коронарных артерий или периферических артерий.

Полученные результаты с очевидностью показывают, что туморассоциированные макрофаги играют важную роль в патогенезе многих злокачественных опухолей человека, что позволяет полагать, что направленная против P1GF терапия может стать важным новым оружием против рака. Комбинация различных видов оружия всегда более эффективна для достижения ослабления врага (рак), что, в конечном счете, может привести к пролонгированию жизни больных.

Рудольф АРТАМОНОВ.
По материаламNew England Journal of Medicine