Гинекомастия

Бессимптомная гинекомастия, или увеличение железистой ткани грудных желез, - распространенное явление среди пожилых мужчин. Ее находят у каждого третьего или у двух из трех мужчин, а на аутопсии - в 40-55% случаев. Гинекомастию обнаруживают обычно спустя несколько месяцев или лет после ее появления, обычно при врачебном осмотре. При гистологическом исследовании ткани грудной железы выявляют расширенные протоки с перидуктальным фиброзом, гиалиноз стромы и увеличение жировой ткани субареолярной области.

Патогенез

Патогенез заболевания заключается в нарушении баланса между свободными эстрогенами и свободными андрогенами в их влиянии на ткань грудной железы. Механизм действия такого дисбаланса может быть разнообразным. В течение пубертатного периода относительно больше эстрогена может продуцироваться яичками и периферическими тканями, прежде чем секреция тестостерона достигнет уровня взрослых, в результате чего в течение этого периода также может отмечаться гинекомастия. Яички могут напрямую секретировать избыточное количество эстрадиола клетками Лейдига или клетками Сертоли. Непрямым образом они также могут секретировать эстрадиол через стимулирующий эффект человеческого хорионического гонадотропина (hCG) - секретирующей опухоли гонадальных или экстрагонадальных клеток эмбрионального происхождения (также называемой эйтопической продукцией hCG) или опухолью, происходящей из нетрофобластической ткани, такой как крупноклеточная карцинома легких или некоторые гастро- или реноклеточные карциномы (также называемые эктопической продукцией hCG). Кроме того, яички могут секретировать слишком небольшое количество тестостерона. Это приводит к первичному или вторичному гипогонадизму. Частота этих нарушений увеличивается с возрастом. В одном из исследований показано, что 50% мужчин после 70 лет имеют низкий уровень концентрации свободного тестостерона. Опухоль надпочечников может продуцировать избыточное количество слабого андрогена - андростендиона или другого предшественника андрогена, такого как дегидроэпиандростендиона, которые конвертируются в эстрогены в периферических тканях.

Повышенная активность ароматазы у ряда больных гинекомастией ассоциируется с разнообразными болезненными состояниями, включая тиреотоксикоз, синдром Клайнфелтера и опухоли надпочечников и яичек. Активность ароматазы повышается с возрастом и увеличением жировой ткани. Так как объем жировой увеличивается с возрастом, весьма вероятно, что физиологическое увеличение активности ароматазы при нормальном старении и является в большинстве случаев причиной бессимптомной гинекомастии у пожилых мужчин. В самом деле, имеет место прогрессивное увеличение частоты гинекомастии с увеличением индекса массы тела (ИМТ), что, возможно, отражает локальный паракриновый эффект продукции эстрадиола в субареолярной жировой ткани на железистую ткань грудной железы.

Так как связь эстрадиола и эстрона менее авидна к половому гормонсвязывающему глобулину, чем у тестостерона, такие лекарства, как спиронолактон, могут замещать относительно больше эстрогена, чем тестостерон из этого протеина, увеличивая биодоступность фракции эстрогена в большей степени, чем биодоступность андрогена. Сходным образом увеличение концентрации связывающего половой гормон глобулина, которое имеет место при гипертиреоидизме и некоторых формах болезни печени, может в большей степени ассоциироваться со связыванием тестостерона, приводя к уменьшению свободного тестостерона по сравнению со свободным эстрогеном.

Нарушение андрогенрецепции, вызванное как генетическими дефектами, так и блокадой их антагонистами, такими как бикалутамид, или стимуляцией рецепторов эстрогена медикаментами или экологическими факторами также может привести к гинекомастии.

Диагностика

Первым шагом в клинической диагностике является оценка того, является ли гинекомастия истинной или ложной. Последняя характеризуется увеличением субареолярного жира без увеличения железистого компонента ткани грудной железы. Такая дифференциация возможна при физикальном обследовании больного (пальпация).

Другой важный дифференциально-диагностический вопрос -отличие гинекомастии от карциномы грудной железы. При гинекомастии ткань грудной железы мягкая, эластичная или плотная, но не твердая. Пораженная область располагается концентрически вокруг ареолы. Клинически поражение в половине случаев определяется в обеих грудных железах. Карцинома железы, как правило, твердая или плотная, локализуется вне сосково-ареолярного комплекса и в большинстве случаев односторонняя. Кроме того, углубления кожи и втянутости соска при гинекомастии не бывает, но они наблюдаются при карциноме. Болезненность может наблюдаться при гинекомастии, но она необычна для опухолевого процесса. В 10% случаев при карциноме грудной железы у мужчин отмечается кровотечение или выделения из соска, чего не бывает при гинекомастии. В случае невозможности по клиническим признакам отдифференцировать гинекомастию от карциномы следует провести маммографию, которая обладает 90-процентной специфичностью и чувствительностью при распознавании злокачественных процессов в грудной железе.

После установления диагноза гинекомастии важно рассмотреть все медикаменты, включая продающиеся без рецепта, например фитопрепараты, которые могут способствовать развитию гинекомастии. Перораль-ные стероидные контрацептивы или их предшественники могут вызвать гинекомастию через биоконверсию эстрогенов. Антиандрогены, применяемые при лечении рака простаты, спиронолактон, циметидин, экологические эстрогены или антиандрогены, один или более компонентов высокоактивной антивирусной терапии, используемые при вирусных инфекциях, вызывающих состояние иммунодефицита (особенно ингибиторы протеаз), ассоциируются с развитием гинекомастии. Некоторые противораковые химиопрепараты, особенно алкилирующие агенты, могут повреждать яички и привести к первичному гипогонадизму. Фенитоин и метоклопрамид также способны вызвать гинекомастию, но окончательно это пока не доказано. У подростков гинекомастия, как правило, обычно имеет физиологический, пубертатный характер. Появляется обычно в возрасте 13-14 лет, длится 6, иногда меньше месяцев и затем регрессирует. Менее чем у 5% подростков гинекомастия персистирует. Другие состояния у подростков и юношей с гинекомастией связаны с синдромом Клайнфелтера, спорадическими или семейными эксцессами активности ароматазы, неполной нечувствительностью к андрогенам, феминизирующими тестикулярными или адреналовыми опухолями и гипертиреоидизмом. Как возможную причину гинекомастии рассматривают также злоупотребление лекарствами, особенно анаболическими стероидами, алкоголем, марихуаной или опиоидами.

Если у подростка или взрослого имеет место односторонняя или двусторонняя болезненная гинекомастия, и если в анамнезе и при физикальном исследовании не удается выявить причину болезни, следует провести определение hCG, лютеинизирующего гормона, тестостерона и эстрадиола. Многие доступные методы определения тестостерона имеют недостаточную точность, особенно у мужчин, у которых тестостерон находится на нижней границе нормы. В этих случаях рекомендуется проводить исследование в утренние часы, так как секреция тестостерона и ЛГ имеет циркадианный ритм (наивысший уровень отмечается утром). Если уровень общего тестостерона находится на пограничных значениях или ниже, следует измерить свободный тестостерон или биодоступность тестостерона и подтвердить наличие гипогонадизма. Однако такая оценка лабораторных данных должна быть осторожной, так как у большинства таких лиц никаких отклонений не выявляется.

Определить причину бессимптомной гинекомастии при нормальных лабораторных показателях гормонов сложно. Выявить какие-либо патологические отклонения в них (гормонах) вряд ли возможно у больных с длительной бессимптомной гинекомастией в фиброзной стадии, и сроки от начала болезни в этих случаях установить не представляется возможным. Тем не менее, если при утреннем измерении уровня тестостерона и свободного или биодоступного тестостерона и ЛГ утренний тестостерон окажется сниженным, вполне оправданным считается диагностировать гинекомастию, вероятность которой увеличивается с возрастом мужчин. Обнаружение низких показателей свободного или биодоступного тестостерона и повышенного уровня ЛГ свидетельствует в пользу первичной тестикулярной недостаточности. Если же выявляются низкие показатели свободного или биодоступного тестостерона и нормальные и сниженные значения ЛГ, можно говорить о вторичном гипогонадизме.

Лечение

Если специфическая причина гинекомастии установлена и лечение осуществляется в пролиферативной фазе (о чем свидетельствует наличие болевого симптома), может быть достигнута регрессия увеличенных грудных желез. Регрессия наиболее часто достигается при прекращении «причинных» лекарственных препаратов, которые получал больной, или после начала лечения тестостероном при первичном гипогонадизме. В случаях с лекарственно обусловленной гинекомастией уменьшение болезненности и смягчение железистой ткани грудной железы наступает спустя месяц после прекращения приема препарата, вызвавшего болезнь. Однако если гинекомастия отмечалась более года, регрессия маловероятна, как спонтанная, так и при применении соответствующей терапии, из-за развития фиброза ткани железы. В серии сообщений указывается, что в таких случаях может быть достигнут косметический эффект при проведении подкожной мастэктомии, ультразвуковой липосакции или липосакции при липэктомии.

При быстро развившейся гинекомастии, в пролиферативную фазу, характеризующуюся болезненностью и повышенной чувствительностью железы, следует предпринять попытку медикаментозной терапии. Большинство исследований таких препаратов, как тестостерон (у больных без гипогонадизма), дигидротестостерон, даназол, кломифена цитрат, тамоксифен, тестолактон, были бесконтрольными, и интерпретировать результаты их применения трудно, в том числе и потому, что гинекомастия может разрешиться спонтанно. Небольшое число рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований проводились с малым количеством больных.

Тем не менее в ряде рандомизированных и не рандомизированных исследований при применении селективного модулятора эстрогеновых рецепторов в дозе 20 мг ежедневно в течение до 3 месяцев была получена частичная регрессия гинекомастии приблизительно у 80% и полная регрессия у 60% больных (по данным разных исследований). У тех пациентов, у которых тамоксифен был эффективным, наблюдалось уменьшение боли и напряжения в грудных железах в течение первого месяца лечения. Ретроспективный анализ результатов у больных с идиопатической гинекомастией показал, что в 78% случаев при лечении тамоксифеном было достигнуто полное разрешение гинекомастии. При применении даназола такой результат был получен у 40% больных. В различных сериях с суммарным количеством больных 225 человек побочные эффекты от применения тамоксифена были нечастыми - боли в эпигастральной области у двоих и посттравматический тромбоз глубоких вен у одного больного.

Ингибитор ароматазы анастразол в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании мальчиков с пубертатной гинекомастией оказался не более эффективным, чем плацебо. В неконтролируемом исследовании 10 подростков с пубертатной гинекомастией селективный модулятор эстрогеновых рецепторов ралоксифен (raloxifene) у половины из них привел к уменьшению размеров гинекомастии. Однако эти данные недостаточны, чтобы рекомендовать его применение в настоящее время.

Полагают, что терапия тамоксифеном может предотвратить развитие гинекомастии у мужчин, получающих монотерапию бикалутамида в больших дозах по поводу рака простаты. Однако американское Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) не разрешило применение тамоксифена с этой целью.

Остается неясным, является ли бессимптомная гинекомастия, наблюдающаяся среди пожилых мужчин, патологическим состоянием или проявлением нормального процесса старения. Можно считать вероятным (но не доказанным), что многие случаи бессимптомной гинекомастии вызваны избыточной ароматизацией андрогенов в субарео-лярной жировой ткани, что приводит к высокой локальной концентрации эстрогенов, так же как связанное с возрастом уменьшение продукции тестостерона. Другая возможная причина - нераспознанная экспозиция в течение длительного времени неидентифицированных эстрогенов или антиандрогенов окружающей среды.

Другой нерешенный вопрос - не проведен проспективный анализ соотношения цена/польза при лабораторной диагностике причины гинекомастии. Ретроспективное исследование 87 мужчин с симптоматически манифестной гинекомастией показало, что у 16% было заболевание печени или почек, у 21% - лекарственно индуцированная гинекомастия, у 2% - гипертиреодизм. У 61% гинекомастия была идиопатической; 5 из 53 больных с идиопатической гинекомастией были обследованы в эндокринологическом плане, и только у одного больного была выявлена эндокринная патология - оккультная опухоль тестикулярных клеток Лейдига.

По-видимому, из-за такой неопределенности по ряду вопросов пока нет профессионального руководства по ведению больных с гинекомастией.

Рудольф АРТАМОНОВ.
По материалам «New England Journal of Medicine».