Больные дети взрослеют

 В Лионе состоялся 12-й конгресс   Европейского общества  детской неврологии

 

Подобные форумы проводятся  раз в два года. Нынешний прошел под девизом «Заболевания нервной системы у детей в течение всей жизни» (“Life long course of diseases of the child’s nervous system”), собрав почти 1,5 тыс. специалистов. Поэтому акцент был сделан   на переходе детей с нервными  болезнями в подростковый и взрослый возраст, а также на  влиянии неврологических расстройств матери на  плод и развитие ребенка. Программа 12-го конгресса Европейского общества  детской неврологии (European Paediatric  Neurology Society - EPNS)  включала утренние  семинары, пленарные сессии, параллельные сессии,  сателлитные симпозиумы, устные и постерные доклады.

 

Фокальные  приступы под контролем

 

Эпилепсия была одной из центральных тем   конгресса. Она  встречается у детей вдвое чаще, чем у взрослых,  а  у  40% больных диагноз эпилепсии ставится в детском возрасте.  Предполагается, что более 10 млн. детей в мире страдает эпилептическими припадками, причем в 20-30% случаях эти припадки являются рефрактерными, т.е. не поддаются медикаментозной противосудорожной терапии.  Бремя эпилепсии испытывает не только больной, но и его семья и общество в целом. Необходимы новые противосудорожные препараты, которые были бы эффективными и безопасными. В частности, они не должны ухудшать когнитивные способности ребенка.
 

Как отметил в своем выступлении  напресс-конференции, посвященной  недавно завершенному РКИ по применению эсликарбазепина ацетата  для лечения  фокальных судорог у детей старше 6 лет,  президент конгресса профессор Ливен Лагэ (L. Lagae, Бельгия), современный эпилептологический центр должен иметь все доступные способы лечения эпилепсии, включая кетогенную диету, стимуляцию блуждающего нерва и различные нейрохирургические вмешательства.  Как известно,  эсликарбазепин ацетат является блокатором натриевых каналов и  применяется у взрослых и детей старше 12 лет  в качестве дополнительной терапии  при фокальных судорогах (с вторичной генерализацией или без нее),  а также назначается в качестве монотерапии при фокальных судорогах у взрослых.  На пресс-конференции  были представлены данные  рандомизированного плацебо-контролируемого клинического испытания (РКИ) эсликарбазепина ацетата  у детей 6-16 лет  с фокальными приступами. После  пресс-конференции профессор Лагэ  ответил на вопросы корр. «МГ».
 

«Это первое КИ испытание эсликарбамазепина у детей старше 6 лет. По сравнению другими препаратами для лечения фокальной эпилепсии, это молодой возраст, поскольку они применяются у детей старше 12 лет, – сказал он.
 

-  При каких именно   припадках назначался эсликарбазепин?

 

Только  при фокальных приступах. За  период наблюдения, составлявший 4 недели, должно быть  не менее 6 приступов.
 

- Назначались ли одновременно другие противоэпитептические препараты (ПЭП)?

 

 Да, не более двух любых других ПЭП.
 

-Отличие данного РКИ в том, что  акцент делался на анализ когнитивных функций?

 

Конечно же, нас также интересовала  противосудорожная эффективность, но влияние препарата на состояние когнитивных функций было основным  критерием оценки исходов (primaryendpoint), и в этом уникальность нашего РКИ. Мы исследовали прежде всего уровень внимания. При назначении топирамата или вальпроатов оно снижается, и у детей начинаются проблемы с обучением в школе. Мы рассматривали внимание систематическим образом: оценивали уровень внимания до начала лечения эсликарбазепином, и после  его назначения на протяжении 8 недель.  Оказалось, что внимание остается  на прежнем уровне. Для меня  это важно при принятии решения о назначении препарата. Шесть лет - это время начала обучения. Ребенка отправляют в  начальную школу. Крайне важно, чтобы при этом не происходило снижения рабочей памяти и внимания.
 

- В данном РКИ участвовали дети от 6 до 16 лет. Как они распределялись по возрасту?

 

-Половина была  в возрасте от 6 до 12 лет, а другая половина - старше 12 лет.
 

- Как исследовались когнитивные  функции у детей?

 

С помощью компьютерных программ. Например,измерялось время реакции на изображение на дисплее. Для включения в РКИ коэффициент интеллекта  (IQ)  детей должен был быть не ниже 85. Так что дети с выраженной задержкой умственного развития в испытании не участвовали.
 

-  У многих ли  детей с фокальными приступами на МРТ выявлялись структурные изменения?

 

В большинстве случаев они были. У меня нет под рукой точной статистики.
 

- Значит, многие  дети могли бы быть кандидатами для нейрохирургических вмешательств?

 

Вы  абсолютно правы.  Исследование проходило во многих центрах, и мы не могли контролировать, что там происходит, и  почему дети со структурными изменениями в мозгу не были оперированы.
 

- Следующим этапом будет РКИ эсликарбазепина у детей моложе 6 лет?

 

Да, но здесь следует обратить внимание на фармакодинамику и фармакокинетику.  Доза также  должна быть изменена. Пока что мы  испытывали  препарат в стандартных дозировках (от 10 до 30  мг/кг).
 

- При  этом оказалось, что эффективность лечения не  всегда зависела от назначенной дозы?

 

Она повышалась при увеличении дозы от 10 до 20 мг/кг, но при дозах 20 и 30 мг/кг оставалась одинаковой. Количество больных, у которых припадки прекратились, (seizurefree) составило 20%. Это очень большая цифра. Обычно  она составляет 8-10%.
 

- Насколько велик плацебо-эффект?

 

Не более 5%. Эпилепсия - флюктуирующее заболевание, и  у некоторых  детей за период наблюдения припадки  могут спонтанно прекратиться. Конечно, необходимы долговременные исследования. Восемь недель - это только начало».
 

 Польза  от экстраполяции

 

Проблемы диагностики и лечения фокальных эпилепсий также  обсуждались на  симпозиуме под председательством профессора Алексиса Арзиманоглу (A. Arzimanoglou, Франция). Как  отметил  профессор Стефан Овен (C.Auvin, Франция), семиология припадков у детей отличается от таковой у взрослых, паттерны ЭЭГ и данные нейровизуализации  также различны. Что касается  противосудорожной лекарственной терапии, то  здесь надо учитывать возрастные  особенности фармакокинетики и фармакодинамики, а также влияние ПЭП на  когнитивные способности ребенка. Недавно  Международная противоэпилептическая лига (ILAE)  предложила новую классификацию  судорожных, разделив их  на изначально фокальные(с нарушениями сознания и без  его нарушений), изначально генерализованные (двигательные и не-двигательные (абсансы) и  на приступы с неизвестным началом (unknownonset). Обычно фокальные  судороги возникают внезапно, являются кратковременными (20-50 секунд) и проявляются преимущественно  двигательными расстройствами. В зависимости от локализации очага появляются  дополнительные  симптомы (аура при височной эпилепсии,  возбуждение и вегетативные расстройства  при орбито-фронтальной эпилепсии, зрительные галлюцинации и амавроз при затылочной эпилепсии и т.д.). Семиология приступов меняется по мере созревания мозга.
 

Выступление  А. Арзиманоглу было посвящено  вопросам  лечения фокальных судорог у детей.  Отсутствие  данных по фармакокинетике и фармакодинамике ПЭП у недоношенных и  доношенных младенцев ограничивают  возможности применения ПЭП, а экстраполяция  данных, полученных у детей более старшего возраста, в данном случае  затруднена вследствие различий  в биохимии мозга и  лекарственного метаболизма. Что касается  фокальных эпилепсий у детей старше 4-х лет,  то  Европейское агентство по  лекарствам (ЕМА) рекомендует  экстраполировать  данные, полученные при проведении РКИ у взрослых и подростков.  По данным   Академического консорциума  по экстраполяции при  детской эпилепсии (Pediatricepilepsyacademicconsortiumforextrapolation – PEACE)  результаты лечения  фокальных судорог  у взрослых габапентином,  ламотриджином, леветирацетамом, окскарбазепином и топираматом могут быть экстраполированы на детскую популяцию 2-18 лет.  При этом речь идет только об эффективности ПЭП. Данные о безопасности и фармакокинетике экстраполированы  быть ее могут.  Для этого необходимы проспективные  исследования, но они не обязательно должны быть рандомизированными.  Таким образом, экстраполяция на детей  данных  эффективности лечения фокальных судорог у взрослых является прагматическим  подходом  в сегодняшней ситуации.  Как известно, сейчас  зарегистрировано 28 ПЭП. Какой из них  выбрать? Как  считает  Арзиманоглу,  при  типичной идиопатической фокальной эпилепсии  можно  вообще  обойтись без лечения. Если оно все же понадобится, то, вероятно, будет кратковременным. Выбор  препарата будет определяться его влиянием на когнитивные функции и результаты школьного обучения ребенка. Если течение припадков атипичное, то такого ребенка  надо направлять к  детскому эпилептологу.  Если  фокальные приступы  возникают вследствие структурных очаговых повреждений головного мозга, то  можно назначить практически любой ПЭП и безотлагательно рассмотреть вопрос о  возможном нейрохирургическом вмешательстве. Процесс предоперационной  оценки больного  является длительным.  Выбор ПЭП будет определяться его безопасностью и  тем обстоятельством, что, в случае эффективности, больной может получать данный препарат пожизненно.  Здесь необходимо  учитывать долгосрочные последствия приема препарата и  его возможное влияние на беременность.  Наконец,  необходимо ответить на вопрос,  нет ли   у больного других  припадков, помимо фокальных. Выбирая ПЭП, мы также   выбираем осложнения, связанные с его приемом. При назначении нескольких ПЭП ситуация усложняется Необходимо  учитывать фармакокинетические  взаимодействия лекарств. Таким образом, лечение фокальных эпилепсий  является сложным и часто длительным процессом. Свобода от  приступов – лишь одна из целей лечения.  Вопросы развития нервной системы,  пол,  коморбидность и выбор сопутствующих препаратов (comedications) также должны приниматься во внимание.   Необходимо как можно раньше направлять таких детей детскому эпилептологу или в специализированный эпилептологический центр.
 

Детская неврология – отдельная  специальность

 

По завершении симпозиума   сопредседатель  оргкомитета  конгресса профессор Арзиманоглу ответил на вопросы корр. «МГ».
 

 - Какие сообщения конгресса вам кажутся наиболее интересными?

 

Самым важным событием я считаю то, что нам удалось собрать около 1400 детских неврологов и педиатров со всей Европы и многих других стран, находящихся за ее пределами, - сказал он. Основной тренд - это переход от описаний различных болезней к таргетной терапии. Научный уровень докладов был очень высок, а постерная сессия, на которой выступали молодые исследовали, включала более 600 сообщений. Также хотел бы отметил симпозиум о фокальных приступах о детей. Во-первых, они часто встречаются. Во-вторых,  необходимо улучшить результаты их лечения - как медикаментозного, так и хирургического. Это сложная проблема, но  таких детей можно избавить от припадков, и потому  практические врачи должны знать  об имеющихся на сегодняшний день возможностях.
 

- Вы - детский невролог, но только что опубликовано руководство по хирургии эпилепсии у детей, где вы являетесь первым автором. Как это понять?

 

Предхирургическое  обследование детей с эпилептическими припадками осуществляется неврологом, а не нейрохирургом. Именно невролог  ставит показания к хирургическому лечению тех или иных припадков.  Вот почему мы написали эту книгу для клиницистов, которые должны знать, когда и кого направлять к хирургам.
 

 - Но в вашем выступлении на симпозиуме о хирургии эпилепсии почти не говорилось...

 

Потому что это была терапевтическая сессия. Обычно мы начинаем с  медикаментозного лечения. Но при резистентных формах эпилепсии, когда комбинация двух препаратов не дает эффекта,  необходимо думать о хирургическом вмешательстве. Это длительный процесс обследования с неочевидным исходом, в течение которого больной должен получать лекарства.
 

- Как долго может длиться  процесс предоперационного обследования?

 

Он не должен превышать полгода, но на практике даже  в Европе он длится обычно дольше, и это плохо для детей, потому что за это время у них развиваются когнитивные и поведенческие расстройства. Даже если потом вы избавите их от приступов, расстройства поведения останутся.
 

- Каким будет ваше напутствие (take-home message)?

 

Детская неврология - быстро развивающаяся специальность, которая должна быть усилена на университетском уровне. Педиатры  должны иметь подготовку по детской неврологии и быть компетентны во многих областях, включая детскую эпилептологию.
 

- Детская неврология - это раздел педиатрии или неврологии?

 

 Мне кажется, это отдельная специальность. При этом необходимо знать и педиатрию, и неврологию. Чтобы быть хорошим детским неврологом необходимо подготовка  в обеих областях. Специализация  должна занимать около 6 лет. К сожалению, не во всех европейских странах детская неврология признана как самостоятельная специальность.
 

Взгляд из Москвы

Своими впечатлениями от конгресса с корр. «МГ»   также  поделилась   заведующая  отделом психоневрологии и эпилептологии Научно-исследовательского и клинического института педиатрии  им. Ю.Е.Вельтищева профессор  Елена Белоусова  (РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва)

 

«Приятно сознавать, что те направления, которыми занимается  наше подразделение, являются основными на конгрессе, -  сказала она. Это, во-первых, нервно-мышечные заболевания. Мы изучаем таргетную терапию, направленную на преодоление генетического дефекта. Наш институт участвовал в нескольких  международных клинических испытаниях, которые, к сожалению, не закончились регистрацией нового препарата. Сейчас ведутся переговоры о новых клинических испытаниях при болезни Дюшенна, спинальных амиотрофиях I-III типов.  Второе направление - это эпилептология. Сейчас  нами ведутся исследования по генетике эпилепсий. У нас существует уникальная диагностическая панель для выявления мутаций, созданная профессором Еленой Дадали. Если обычные панели содержат от 20 до 80 генов, то  в панели Елены Леонидовны их более 700. Это позволяет определить прогноз и в некоторых случаях подобрать оптимальную терапию. При одних мутациях какие-то ПЭП применять нельзя, а какие-то, наоборот, являются наиболее эффективными. Как правило, речь идет об очень тяжелых формах  эпилепсии, которые называются ранние эпилептические энцефалопатии. К сожалению, их много и они очень плохо лечатся. Это принципиальный вопрос. Во-первых, мы может объяснить причины неудачного лечения. Во-вторых, мы можем спланировать дальнейшее деторождение - узнаем тип наследования, новая ли эта мутация, передается ли она по наследству и т.д. В-третьих, мы можем оптимизировать терапию. На конгрессе было много докладов, посвященных терапии генетических эпилепсий и других нейрогенетических заболеваниях.
 

-Т.е. речь идет о той самой персонализированной медицине, о которой так много сейчас говорится?

 

В данном случае это первый этап такой терапии при нервно-мышечных заболеваниях, эпилепсии и туберозном склерозе. Наш институт7 лет участвовалвмеждународных  РКИ препарата эверолимус для лечения опухолей и эпилептических приступов при туберозном склерозе, препарат недавно был зарегистрирован в РФ. Он назначается по жизненным показаниям. Другим примером быстрой регистрации препарата благодаря   нашему участию в РКИ является перампанел, назначаемый в качестве дополнительного при фокальной эпилепсии у детей старше 12 лет и взрослых, а также в качестве дополнительной терапии при генерализованных клонико-тонических судорогах. Я очень надеюсь, что  случится то, о чем сегодня говорил профессор Арзиманоглу - упрощенная процедура разрешения применения препаратов в более раннем возрасте, уже применяемых у взрослых. Обычно этот процесс растягивается на 10-15 лет. Кроме того, существует практика назначения особо тяжелым фармакорезистентным больным препаратов вне  обозначенных в инструкциях возрастных рамок. Конечно, это требует  получения информированного согласия и проведения консилиума.
 

- Что, на ваш взгляд, можно вынести с данного съезда  практическому врачу?
 

Все движется в сторону персонифицированной медицины. Чрезвычайно важно уточнение генетической  природы многих заболеваний (умственной отсталости, аутизма, эпилепсии) и разработка  их таргетной терапии. Может быть, при каждой эпилепсии будет свое лекарство.
 

- Их и так уже 28. Куда больше?

 

Все они неспецифичны, они  лечат симптомы, а не само заболевание. Не исключено, что для некоторых редких эпилепсий  лучшим контролем  приступов могут обладать  препараты, которые не относятся к категории противоэпилептических, например, пришедшие из кардиологии антиаритмические средства. Сейчас у нас есть больная эпилепсией, которую мы успешно ведем на статинах. У другой больной с мутациейв генеGRIN2А эффективным оказался мемантин.При  синдроме Драве, обусловленном мутацией  в генеSCN1A, в Бельгии назначают фенфлюрамин, который относится к классу амфетаминов ииспользовался для снижения веса. Сейчас  имеется очень много экспериментальных моделей эпилепсии, воспроизводящих генетические нарушения у больных.
 

- Какие российские доклады вы могли бы отметить?

 

Например, прозвучал доклад  с кафедры  неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики РНИМУ им. Н.И.Пироговакандидата медицинских наук Кирилла Киргизова и профессора Раисы Бимбеевойо трансплантации костного мозга у детей с рассеянным склерозом, основанный на самом большом в мире числе таких больных. Поскольку параллельно идет много секций,  не на всех докладах удается побывать».
 

Научный  сотрудник  возглавляемого  профессором Белоусовой отдела  Артем Шарков дополнил ее рассказ новостями в области хирургии эпилепсии: «Для выявления  эпилептических очагов  используется стерео ЭЭГ. Сейчас эта методика стала более безопасной.  Появились работы на стыке генетики эпилепсии и хирургии эпилепсии, которые показывают, при каких генетических аномалиях исходы нейрохирургических вмешательств наиболее благоприятны. Даже при эпилептической энцефалопатии удаление очага снижает частоту приступов. Классический пример - это туберозный склероз. При поражении пути mTOR  исходы операций более благоприятны. Каналопатии хуже поддаются лечению».

Болеслав Лихтерман

Лион-Москва

На снимке: Л.Лагэ