Аритмии и фибрилляция: от механизмов – к пациенту

Бич нашего общества – угрожающие жизни аритмии, возраст которых в последнее время значительно помолодел. Одним из видов аритмий, обычно заканчивающихся фибрилляцией, являются так называемые механоиндуци-рованные аритмии. Этот вид нарушений сердечного ритма и его возможные причины уже хорошо известны зарубежным клиницистам, но мало обсуждаются в России, хотя именно нашим ученым принадлежит приоритет открытия их механизмов.

Взгляд в прошлое

Вернемся в далекое прошлое. Еще в 1915 г. а н глийский физиолог Ф.А.Бейнбридж показал, что растяжение правого предсердия вызывает учащение ритма сердцебиений у крыс. Таким образом, механическая стимуляция сердечной ткани вызывает электрические изменения в клетках. Полученные в дальнейшем экспериментальные и клинические данные косвенно свидетельствовали о том, что, помимо хорошо известного электромеханического сопряжения, в сердце может существовать и механоэлектрическая обратная связь, в результате которой механические воздействия на сердечную мышцу приводят к изменению электрических процессов в миокарде. Тем не менее, как часто бывает в науке, эти данные долгое время не вызывали должного интереса ни у физиологов, ни у клиницистов. Только в 1968 г. английский физиолог М.Дж.Лаб в небольшой статье высказал предположение о наличии в сердце механоэлектрической обратной связи, но из-за несовершенства экспериментальных методов того времени не смог доказать ее наличие. Многие последователи Лаба в Великобритании, Германии, США и других странах пытались доказать этот феномен как механизм, лежащий в основе аритмий и фибрилляции, но дальше единичных весьма спорных данных эти исследования не продвинулись.

Вместе с тем примеры, косвенно подтверждавшие наличие в сердце механоэлектрической обратной связи и ее роли в формировании аритмий, хорошо известны в клинике. Например, у больных с растяжением предсердий или с их гипертрофией нередко наблюдается развитие аритмий. Описаны случаи, когда механически индуцированная аритмия возникала у здоровых людей, если предсердия подвергались механическому раздражению (например, при введении катетера в сердце). Имеется большое количество данных, полученных на пациентах с различными формами нарушения внутрисердечного давления или объемных перегрузок, которые демонстрируют предрасположенность к развитию аритмий. Это, например, пациенты с гипертонией, застойной сердечной недостаточностью и дилатационной кардиомиопатией. Во всех приведенных примерах четко прослеживается связь между механическими явлениями и электрическими процессами в миокарде, явно видна возможность преобразования в сердце механического стимула в электрический сигнал. Вместе с тем прямых доказательств наличия механоэлектрической обратной связи в сердце и ее роли в формировании аритмий и фибрилляций получено не было, как не были известны и механизмы, лежащие в основе этих патологических явлений.

Теория механоэлектрической обратной связи

В 1980 г. коллектив кафедры фундаментальной и прикладной физиологии 2-го МОЛГМИ (ныне Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова) начал активные исследования в этом направлении. В те далекие времена кафедра обладала мощной материально-технической базой, позволявшей решать широкий круг физиологических задач на клеточном уровне, а также блестяще подготовленным контингентом специалистов. Уже в первые годы работы было положено успешное начало исследованиям: было впервые показано, что в основе работы сердца как органа лежат не только кардиомиоциты, но и сердечные фибробласты, большинство из которых расположены в предсердиях. К сожалению, бедственное положение науки в России в 90-е годы, моральное и реальное старение аппаратуры, отсутствие реактивов и животных вынудили нас продолжить свои исследования за рубежом. В качестве баз были использованы университеты Оксфорда, Лондона, Берлина, Гиссена и Халле. Именно там у кардиомиоцитов нами впервые были описаны ионные токи, протекающие через совершено уникальный тип мембранных каналов – механо-управляемые ионные каналы. Эти каналы воспринимают изменение натяжения мембраны клетки как полноценный физиологический стимул, точно так же, как потенциалуправляемые каналы в качестве стимула воспринимают изменение мембранного потенциала, а для лигандуправляемых каналов стимулом является биологически активное соединение. В сердце механоуправляемые каналы особенно важны, поскольку при сокращении и расслаблении миокарда его клетки испытывают сжатие и растяжение. Роль этих каналов была изучена нами на кардиомиоцитах здоровых и больных животных, а также человека.

Существо теории механо-электрической обратной связи в сердце, ставшей теперь общепризнанной, сводится к следующему: этот тип обратной связи подразумевает, что механические изменения в миокарде приводят к изменению в нем электрических процессов. Базовым элементом для реализации этого феномена в сердце являются не только кар диомиоциты, но и фибробласты. Оба типа клеток имеют механоуправляемые каналы, открывающиеся при механическом воздействии на ткань. Но для активации каналов кардиомиоцитам и фибробластам необходим разный механический стимул. При растяжении клетки у кардиомиоцитов механоуправляемые каналы открываются, а у фибробластов – закрываются, что является важным условием работы сердца.

Итак, у кардиомиоцитов открытие механоуправляемых каналов происходит при растяжении клетки, например, при заполнении камер сердца кровью или повышении внутрикамерного давления различной этиологии. В основе ионной проводимости лежит поток натрия в клетки и деполяризация мембраны, в результате чего происходит специфическое изменение формы потенциалов действия, которое проявляется в виде механоиндуцированных пиков в фазу поздней реполяри-зации. Если эта так называемая механоиндуцированная деполяризация достигает пороговых значений, то возникают внеочередные потенциалы действия, что приводит к аритмии, а при стабильной механоиндуцированной деполяризации - к фибрилляции. В здоровом сердце этот механизм, включающийся при растяжении ткани, запускается только при достижении максимальных физиологических границ растяжения и обратим после снятия воздействия. В патологических условиях, которые приводят, например, к гипертрофии миокарда, возникает экспрессия механо-управляемых каналов, в результате чего увеличивается плотность каналов и, следовательно, амплитуда максимального механоинду-цированного тока. В этих условиях малейшее растяжение приводит к механоиндуцированной деполяризации в результате повышения чувствительности ткани к воздействию и увеличению тока через механоуправляемые каналы.

Например, у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, быстрое изменение позы и, следовательно, локальное повышение внутрикамерного давления нередко провоцируют фибрилляцию, вызванную активацией механо-управляемых каналов за счет быстрого растяжения миокарда. По тем же причинам у людей с возрастом повышаются чувствительность кардиомиоцитов к растяжению сердечной ткани и, следовательно, риск возникновения аритмий и фибрилляции.

Роль фибробластов в регуляции работы сердца

После рассмотрения этого вопроса у читателя может возникнуть вполне резонный вопрос: почему же пациенты, перенесшие инфаркт миокарда или имеющие гипертрофию миокарда другого генеза, в большинстве случаев продолжают жить? Для ответа на этот вопрос вернемся к роли фибробластов в регуляции работы сердца.

Как отмечалось выше, растяжение кардиомиоцитов открывает механоуправляемые каналы, одновременно закрывая их на фибробластах. Каналы фибробластов активируются при их сжатии, например во время систолы. Работа сердца (систола и диастола) - это механические стимулы для сердечных фибробластов, приводящие к двум реакциям. Первая – деполяризация в виде пиков (механоиндуцированных потенциалов) в результате активации механоуправляемых каналов при сжатии клетки в момент сокращения ткани. Вторая – гиперполяризация в результате инактивации этих каналов при растяжении клеток. В последние годы нам удалось доказать это, регистрируя канальную активность изолированных клеток на фоне их растяжения и сжатия. Выраженная реакция фибробластов на механическое воздействие позволяет говорить об этих клетках как о природных механоэлектрических преобразователях в сердце.

Важно, что при растяжении смещение мембранного потенциала фибробласта в сторону гиперполяризации достигает значительных величин за счет определенных электрофизиологических свойств этих клеток. При патологии сердца чувствительность фибробластов к механическому воздействию резко возрастает за счет значительного увеличения количества каналов; чувствительность фибробластов к растяжению сердечной ткани повышается и с возрастом. Таким образом, и кардиомиоциты и, в большей степени, фибробласты эффективно преобразуют механическую энергию в электрические ответы. В основе механизма преобразования механической энергии лежит работа цитоскелета клеток. Количество фибробластов в сердце достаточно велико. Особенно они распространены в предсердиях и, прежде всего, в зоне синоатриального узла, где они окружают пейсме-керные клетки со всех сторон. Но для совместной работы эти два типа клеток должны иметь друг с другом высокопроницаемые контакты, что позволяет клеткам электрически взаимодействовать. Стандартными методами электронной микроскопии было показано весьма редкое распределение высокопроницаемых контактов между кардиомиоци-тами и фибробластами, однако тщательные электрофизиологические исследования показали электрическое взаимодействие этих клеток как в целом сердце, так и в его фрагментах.

Было высказано предположение, что между кардиомиоцитами и фибробластами существуют одиночные коннексоны, или их кластеры, а не их большие группы, выявляемые электронной микроскопией как высокопроницаемые контакты. В настоящее время эта точка зрения полностью доказана с применением меченых антител к коннексинам, с использованием конфокального микроскопа, а также иммуногистохимических методов. Действительно, кардио-миоцит и фибробласты связаны кластерами коннексонов, насчитывающими от 20 до 60 единиц. Этого вполне достаточно, чтобы между клетками осуществлялось эффективное электрическое взаимодействие. Более того, количество таких кластеров резко возрастает при гипертрофии миокарда.

Итак, растяжение кардиомиоцита приводит к его деполяризации, а растяжение фибробласта – к его гиперполяризации. В физиологических условиях установлено некое равновесие этих процессов. При патологии реакция на растяжение крайне выражена в обоих типах клеток. В этом случае важна степень их межклеточного взаимодействия, а также выраженность реакции на механическое воздействие у каждого типа клеток. Если гиперполяризация у фибробластов больше, чем деполяризация у кардиомиоцитов, а влияние со стороны фибробла-стов больше, наблюдается уреже-ние ритма сердца вплоть до его остановки. Если деполяризация у кардиомиоцитов больше, чем переданная от фибробластов гиперполяризация, то наблюдаются аритмии вплоть до фибрилляции. Эта принципиально новая теория имеет не только фундаментальное значение с позиций новых представлений о работе сердца в норме и при патологии, но и важна для клиники.

К новому классу препаратов

К счастью, во всех работах, проведенных за рубежом, нам удалось сохранить приоритет России в этом направлении. Возможно, эти исследования мы продолжали бы и далее не в России, но благодаря эффективным действиям со стороны Президента и Правительства РФ ситуация в российской науке кардинально изменилась. Принципиальные изменения произошли в последние 2–3 года и в нашем университете, получившем в мае 2010 г. статус национального исследовательского университета. Руководством РГМУ, и прежде всего его ректором академиком РАМН Н.Н.Володиным, наши исследования были признаны перспективным научным направлением. Было получено уникальное оборудование, позволяющее изучать практически все аспекты физиологии клетки. В коллектив пришли молодые высококомпетентные научные сотрудники, более того, в страну вернулись высококлассные специалисты – бывшие сотрудники кафедры, более 15 лет проработавшие в ФРГ и США.

Исследования были резко интенсифицированы, и уже не наши сотрудники уезжают за рубеж, а зарубежные специалисты приезжают к нам обмениваться опытом, отмечая при этом, что имеющаяся у нас аппаратура – на уровне лучших мировых стандартов. Уже не мы предлагаем заключать договоры о совместных исследованиях с зарубежными университетами, а нам предлагают заключение подобных соглашений. Такой подход к организации и проведению работ позволил нам в сжатые сроки добиться принципиально новых результатов, развивающих наши многолетние работы по исследованию механоэлектрической обратной связи в сердце, ее механизмов и роли в формировании аритмий и фибрилляции.

Хотя всегда постулировалось, что механоуправляемые каналы могут открываться или закрываться только при изменении натяжения мембран клеток, в настоящее время нами обнаружено, что некоторые эндогенные соединения могут эффективно открывать или закрывать эти каналы в отсутствие какого-либо механического воздействия на клетки. Более того, можно закрывать каналы у деформированной клетки. Надо отметить, что до настоящего времени наши зарубежные коллеги, несмотря на длительные исследования в этой области, не смогли вычленить классы веществ – потенциальных регуляторов активности механо-управляемых каналов. Эти данные открывают огромные перспективы для создания нового класса фармакологических соединений, способных справиться с меха-ноиндуцированными аритмиями. Очевидно, что это - весьма интересный путь поиска, но мы отдаем себе отчет в том, что пройдут годы напряженных исследований, прежде чем такие препараты будут созданы.

В заключение хочется привести слова одного из ведущих физиологов мира, профессора Фреда Сака, сказанные им на конгрессе в Оксфорде. «Вашей группе несказанно повезло, - заметил профессор Сак. - Вы сформулировали гипотезу, доказали ее, переведя в ранг теории, и уже при жизни видите результаты ее использования в науке и клинической практике».

Андрей КАМКИН,
заведующий кафедрой
фундаментальной и прикладной
физиологии.
Российский государственный
медицинский университет
им. Н.И.Пирогова.