Восстановление фертильности у больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников

Многочисленными исследованиями показана важная роль надпочечниковой гиперандрогении (НГА) в нарушении репродуктивной функции, что проявляется невынашиванием беременности или бесплодием. Пациентки с данной патологией составляют гетерогенную группу, поскольку нет унифицированной схемы патогенеза гиперпродукции андрогенов в надпочечниках.

На сегодня изучены две основные причины усиления синтеза андрогенов в надпочечниках - это генетически обусловленный дефицит ферментов стероидогенеза, в частности при врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), и нарушение нейроэндокринной регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при ней-рообменно-эндокринном синдроме (НОЭС). Более того, избыточная продукция андрогенов в надпочечниках может быть и при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), то есть речь идет о смешанном гене-зе гиперандрогении. При этом основным источником андрогенов являются поликистозные яичники. Повышенный уровень дигидроэпи-андростеронсульфата (ДГЭА-С) -андрогена, преимущественно синтезируемого в надпочечниках, отмечен более чем у 50% пациенток с СПКЯ. Была выдвинута гипотеза, что причиной гиперандрогении у некоторых пациенток с нормальной массой тела с СПКЯ является усиление стероидогенеза путем активации цитохрома Р450с17а - ключевого в биосинтезе андрогенов, который происходит по единому механизму как в яичниках, так и в надпочечниках. У больных с СПКЯ и ожирением причиной надпочечниковой дисфункции является, по мнению большинства исследователей, нарушение центральной регуляции гипоталамо-гипофизарной системы, поскольку повышенный уровень ДГЭА-С положительно коррелирует с концентрацией кортизола.

Таким образом, «изолированная» надпочечниковая гиперандрогения наблюдается не так часто.

На сегодня наиболее чувствительным тестом в диагностике надпочечниковой гиперандрогении является проведение пробы с АКТГ, непригодной для широкой клинической практики. Поэтому выявление клинических, эхографических и эндокринно-метаболических особенностей у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией позволит выделить различные формы данной патологии, что даст возможность проводить дифференцированную терапию, направленную на восстановление генеративной функции.

Цель исследования - разработка методов диагностики и дифференцированной патогенетически обоснованной терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья у больных с надпочечниковой гиперандрогенией.

Проведено обследование 80 пациенток с нарушением менструальной и генеративной функции на фоне клинических проявлений гиперандрогении. Обязательным критерием включения было повышение в крови концентраций ДГЭА-С - биохимического маркера надпочечниковой гиперандрогении.

Все исследуемые были разделены на две группы в зависимости от сопутствующего ожирения, играющего важную роль в биосинтезе половых стероидов.

1-я группа: 47 пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и нормальной массой тела (ИМТ< 25), средний возраст - 26,5 ± 2,1 года.
2-я группа: 33 пациентки с надпочечниковой гиперандрогенией и ожирением (ИМТ>25), средний возраст - 28,1 ± 3,1 года.
3-я группа - контрольная, 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста, из них 10 -с нормальной массой тела, средний возраст - 26,9 ± 3 года и 10 - с экзогенно-конституциональным ожирением, средний возраст 27,2 ± 1,8 года.
 
При общеклиническом исследовании тщательно изучали жалобы и данные анамнеза. При осмотре пациенток оценивали тип телосложения, степень развития и характер распределения жировой ткани по ИМТ и отношению объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ).

Исследование гормонов в сыворотке крови проводилось на 57-й день самостоятельного или индуцированного гестагенами менструального цикла и включало определение гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ), пролактина, общего тестостерона, эстрадиола, прогестерона, 17-ОНР, ДГЭА-С, кортизола, инсулина иммунохемилюминисцентным методом на автоматическом анализаторе.

Проба с дексаметазоном проводилась для выявления смешанной овариально-надпочечниковой гиперандрогении: определяли концентрации 17-ОП, тестостерона и ДГЭА-С до и после приема декса-метазона по 0,5 мг каждые 6 часов в течение 2 суток (всего 4 мг).

Проба с синактеном-депо проводилась также с целью дифференциальной диагностики источников гиперандрогении. 1 мг си-нактена-депо вводили в 8-9 ч утра внутримышечно, через 24 ч определяли уровни 17-ОП, ДГЭА-С, тестостерона. Повышение уровня 17-ОП, ДГЭА-С, тестостерона не менее чем в 6-8 раз служило дифференциально-диагностическим критерием в пользу надпочечниковой гипернадрогении, не менее чем в 3-5 раз - овариально-надпочечниковой.

Диагностику инсулинорезистентности проводили с помощью глю-козотолерантного теста, при котором определяли концентрацию инсулина и глюкозы натощак и после приема 75 г глюкозы через 2 часа перорально. Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом экспресс-анализом на портативном глюкометре. Ультразвуковое исследование органов малого таза производили с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков с частотой 3,5, 5 и 7 Мгц.

Результаты исследования и их обсуждение.
Основной мотивацией обращения у всех пациенток с надпочеч-никовой гиперандрогенией явилось нарушение генеративной функции: невынашивание беременности (22,5%), бесплодие II (16,3%), бесплодие I (51,3%). Нарушение менструального цикла отмечено у 91,3% пациенток, избыточное оволосение - у 87,5%. Частота ожирения среди обследованных пациенток составила 41,3%. У большинства из них отмечен висцеральный тип ожирения, который, как известно, ассоциирован с инсулинорезистентностью.

Из анамнеза выяснили, что у больных 1-й группы (с нормальной массой тела) частота перенесенных нейроинфекций и других экстрагенитальных заболеваний не выше, чем у женщин контрольной группы, что больше указывает на роль генетических факторов в дис-регуляции активности ферментов, участвующих в синтезе андрогенов. У пациенток с ожирением (2-я группа) достоверно выше была частота перенесенных нейроинфекций и других заболеваний по сравнению с контрольной группой (84,8 и 35,2% соответственно). Показано, что нейроинфекции изменяют нормальный обмен нейропептидов в ЦНС, что приводит к нарушению функции различных ги-поталамических центров, в частности ответственных за пищевое поведение, секрецию кортиколибе-рина. В результате формируется висцеральное ожирение, активируется АКТГ-зависимый синтез стероидов в надпочечниках.

Нарушение менструального цикла по типу олигоменореи с возраста менархе отмечено у большинства пациенток с нормальной массой тела (44,7%). Во 2-й группе у большинства больных имело место вторичное нарушение менструального цикла на фоне прогрессирующей прибавки массы тела в постпубертатном периоде. И только у 36,4% больных нарушение менструального цикла отмечено с возраста менархе.

Характер нарушения менструальной функции и время его появления с возраста менархе является важным клиническим критерием СПКЯ, что отмечено многими авторами. Поскольку в исследование были включены пациентки с биохимическими критериями над-почечниковой гиперандрогении, эти данные косвенно свидетельствуют о смешанном генезе гиперандрогении.

Нарушения генеративной функции у большинства обследованных пациенток с нормальной массой тела характеризовались первичным бесплодием (63,8%) и невынашиванием беременности ранних сроков (25,5%). Во 2-й группе первичное бесплодие отмечено только у 33,3%, вторичное - у 24,2%, а ранние потери беременности - у 18,2% пациенток.

Интерес представляют пациентки с нормальной массой тела (12,8%), у которых на фоне олиго-менореи, что является отражением ановуляции, были беременности без стимуляторов овуляции, которые закончились самопроизвольным прерыванием в I триместре. Ранее полагали, что у пациенток с СПКЯ не может быть овуляции и беременности, то есть для них характерно первичное анову-ляторное бесплодие. Однако в работах последних лет показано, что у некоторых пациенток с СПКЯ (так называемые овулирующие ПКЯ) могут быть беременности, но чаще они заканчиваются ранним выкидышем.

Гирсутизм пациентки 1-й группы отмечали с пубертатного периода, тогда как у большинства больных с ожирением (63,6%) появление гирсутизма ассоциировано с прибавкой массы тела. Причем степень выраженности гирсутизма, по результатам настоящего исследования, не коррелировала с уровнем общего тестостерона в крови, что согласуется с результатами других исследований.

Таким образом, результаты клинического обследования позволили выявить у большинства пациенток с нормальной массой тела нарушение менструального цикла, гирсутизм, первичное бесплодие с периода менархе, что может косвенно указывать на наличие у них СПКЯ. Только в 21,2% наблюдений (1-я группа) были выявлены клинические признаки, характерные для ВДКН. Отличительной особенностью большинства больных (60,6%) с ожирением (2-я группа) явилось возникновение перечисленных признаков, а бесплодия, чаще вторичного, - в постпубертатном периоде на фоне прогрессирующей прибавки массы тела после воздействия различных факторов.
 
При трансвагинальной эхографии у 72,3 и 45,5% пациенток 1-й и 2-й групп соответственно выявлены признаки ПКЯ: увеличение объема яичников в среднем до 18,6 ± 1,4 см3. При этом использовали общепринятые критерии диагностики ПКЯ. По мнению большинства исследователей, точность трансвагинальной эхографии в диагностике ПКЯ составляет до 96%.

Таким образом, полученные данные не могут указывать на происхождение надпочечниковой гиперандрогении, но выявление ПКЯ свидетельствует о дополнительном источнике андрогенов, то есть о смешанном генезе гиперандрогении у 72,3 и 45,5% пациенток соответственно 1-й и 2-й групп. Гормональные исследования в течение многих лет используются в диагностике различных гиперандрогенных состояний. Биохимическим критерием надпочечниковой гиперандрогении на сегодня считается повышение в крови концентраций ДГЭА-С. Однако только определение в крови содержания различных андрогенов не может достоверно указать на их источник. С этой целью мы проводили гормональные пробы с дексаметазоном и АКТГ (синактен-депо), суммарные результаты которых, по мнению ряда исследований, повышают диагностическую значимость.

Результаты гормональных исследований и функциональных проб показали, что гиперандрогения в 1-й и 2-й группах была представлена не только надпочечниковой (23,4 и 63,6%), но и смешанной -оварально-надпочечниковой (74,5 и 36,4%). У всех обследованных пациенток уровни не только ДГЭА-С, тестостерона, но и их предшественника 17-ОП были достоверно выше, чем в группе контроля. Критерии диагностики ВДКН выявлены только у 23,4% пациенток 1-й группы, то есть при нормальной массе тела. У большинства (93,9%) больных с ожирением (2-я группа) повышенные концентрации в крови ДГЭА-С положительно коррелировали с уровнем кортизола, что свидетельствует об активации стерои-догенной функции надпочечников в результате избыточной продукции АКТГ. По мнению большинства авторов, причинами подобных нарушений является изменение нейро-медиаторного, в частности fi-эн-дорфинового, контроля не только функции релизинговых гормонов, но и центров гипоталамуса, ответственных за пищевое поведение. Поэтому механизмы ожирения и нарушения гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой и/или яичниковой системы у пациенток с ожирением едины.

Анализ результатов исследования уровней гонадотропинов показал, что у всех пациенток с НГА концентрации ЛГ были достоверно выше, чем в контрольной группе. Данный факт свидетельствует о том, что независимо от причины НГА у большинства пациенток имеются признаки нарушения гонадотропной, а, следовательно, и ова-риальной функции, что подтверждают другие исследователи.

Метаболические исследования с определением концентраций инсулина и глюкозы натощак и в процессе проведения глюкозотолерантного теста выявили инсулинорезистентность у большинства больных с избыточной массой тела и ожирением (75,6%) и лишь у 23,4% пациенток с нормальной массой тела, что согласуется с результатами других исследований.
 
На основании полученных результатов разработана дифференцированная патогенетически обоснованная терапия, направленная на снижение синтеза андрогенов и восстановление генеративной функции.

У инсулинорезистентных пациенток с нормальной массой тела единственным методом повышения чувствительности к инсулину является терапия метформином, которую мы проводили в течение 3-6 месяцев с положительным эффектом. На втором этапе назначали дексаметазон, который является патогенетически обоснованным методом лечения ВДКН.

Применение глюкокортикоидов у пациенток с СПКЯ не воздействует на патогенетические механизмы, но способствует уменьшению синтеза андро-генов в надпочечниках, что, по мнению многих исследователей, повышает эффективность стимуляции овуляции. В связи с этим всем пациенткам с СПКЯ и нормальной массой тела на фоне дексаметазо-на (0,25 мг/сут) проводили стимуляцию овуляции кломифеном. При отсутствии беременности следующим этапом рекомендовали лапароскопию (клиновидную резекцию яичников).

В результате комплексной поэтапной терапии у большинства пациенток 1-й группы наступила беременность.

У больных с ожирением на первом этапе проводилась комплексная метаболическая терапия, направленная на снижение массы тела, нормализацию функционального состояния гипоталамуса и чувствительности к инсулину. У большинства больных с НОЭС восстановилась овуляция и наступила беременность, тогда как у пациенток с СПКЯ отмечено только уменьшение длительности цикла. Эти данные согласуются с результатами других исследований, показавших, что медикаментозная терапия ин-сулинорезистентности у больных с СПКЯ лишь улучшает эндокринологические проявления заболевания, но не способствует восстановлению генеративной функции.

На втором этапе проводили стимуляцию овуляции кломифеном, на третьем при отсутствии эффекта -лапароскопию.

В результате лечения у большинства пациенток 2-й группы наступила беременность.

Суммарная эффективность комплексного лечения, направленного на восстановление генеративной функции у больных с НГА, составила 81,2%. Частота невынашивания беременности была не выше, чем в популяции, - 3,8%.

Таким образом, можно заключить, что патогенетическое лечение нарушений функции надпочечников улучшило результаты различных методов стимуляции овуляции, направленных на восстановление генеративной функции. Кроме того, эффективность комплексной терапии выше при НГА (ВДКН, НОЭС) по сравнению с пациентками с ова-риально-надпочечниковой гиперан-дрогенией (СПКЯ), что свидетельствует о более выраженных нарушениях репродуктивной функции у больных со смешанным генезом ги-перандрогении.

Екатерина МАНУХИНА,
ассистент кафедры акушерства
и гинекологии,
кандидат медицинских наук.
Московский государственный
медико-стоматологический
университет.