Право на жизнь

Ведущие российские и зарубежные онкологи обменялись опытом внедрения инноваций в лечении одной из самых опасных форм онкозаболеваний - злокачественных лимфом. Этой проблеме была посвящена 3-я Российская конференция «Злокачественные лимфомы», состоявшаяся в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН.

Разные портреты одного «лица»

Ежегодно в России диагностируется около 20 тыс. новых случаев развития злокачественных лим-фом. Еще совсем недавно такой диагноз звучал как приговор для сотен тысяч людей во всем мире. С развитием генных технологий и новых методов диагностики ситуация в корне изменилась. На смену паллиативному подходу к этой болезни приходит новая тактика -достижение как можно более полных и длительных ремиссий.

Открывая конференцию, президент РАМН, директор Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН, академик РАН и РАМН Михаил Давыдов отметил особую значимость мероприятия.

- Третий год подряд российские и зарубежные специалисты собираются, чтобы обсудить вопросы, связанные с тяжелым, драматичным и наукоемким разделом современной онкологии, - сказал он.

- Обмен мнениями по наиболее острым вопросам, связанным с диагностикой и лечением злокачественных лимфом, несомненно, будет способствовать   выработке общих подходов и устранению разногласий, которые все еще существуют в некоторых направлениях клинических школ.

Обмен опытом крайне важен, учитывая существующие тенденции прогрессирования болезни. В развитых странах за последние 20 лет заболеваемость различными формами злокачественных лимфом возросла более чем на 50%.

Основная сложность в диагностике и дифференцировании подходов в терапии связана с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) ввиду чрезвычайного многообразия их форм. Вместе с тем специалисты отмечают, что частота НХЛ за последние годы сильно возросла. Если еще четверть века назад это была относительно редкая группа заболеваний, то сегодня они вышли на пятое место, а у детей - на второе по частоте среди всех опухолей.

- В настоящее время к проблемам неходжкинских лимфом  привлечено внимание исследователей самых различных специальностей: гематологов, онкологов, терапевтов, иммунологов, морфологов, - подчеркнул   профессор  Джон Джерард Гриббен (Великобритания). - Целенаправленный обмен опытом, общая координация научной деятельности, в том числе благодаря таким конференциям, как эта, приносят свои положительные результаты. На пути к полной победе над столь опасным противником в последние годы сделан очень серьезный шаг вперед.

Клиническое течение НХЛ бывает разным. Некоторые развиваются длительно, годами и десятилетиями, другие характеризуются агрессивным течением. Среди всех случаев НХЛ 80% составляют В-клеточные лимфомы, наиболее распространенными формами которых являются диффузные В-крупноклеточные лимфомы (В-ККЛ) и фолликулярные лимфомы.

- Многообразие злокачественных лимфом связано с биологическими особенностями опухоли, - отметила в своем выступлении заведующая кафедрой онкологии Российской медицинской  академии последипломного образования    член-корреспондент РАМН Ирина Поддубная. - Лимфоидная клетка проходит несколько этапов, прежде чем она достигает зрелости. И на каждом из них могут возникнуть мутации, которые впоследствии и приводят к развитию опухолей лимфоидного происхождения.

При созревании от костно-мозговой клетки-предшественницы лимфопоэза до плазматической клетки геном В-лимфоцитов подвергается многочисленным перестройкам в ходе трех основных процессов: перестройки генов иммуноглобулинов, соматической гипермутации и сдвига изотипа. Эти перестройки и создают основу возникновения лимфатических опухолей. В этой связи клиническая картина и прогноз зависят, прежде всего, от двух факторов: из какой субпопуляции лимфоцитов возникла опухоль и какие онкогенные события в ней произошли.

- Неходжкинские лимфомы составляют разнородную группу и их трудно дифференцировать, - подчеркнул Ханс-Конрад Мюллер-Хермелинк, директор Института патологии (Германия). - Различные типы лимфом имеют неодинаковое происхождение и значительно отличаются по своему клиническому поведению и прогнозу.

Основными факторами, влияющими на выбор терапевтической тактики, является морфоиммунологический вариант опухоли, преимущества локализации и распространения опухолевого процесса, факторы прогноза, а также состояние организма пациента (возраст, наличие сопутствующих заболеваний и др.).

В 1994 г. международная группа по изучению лимфом опубликовала европейско-американскую классификацию лимфоидных опухолей, которая впоследствии была одобрена ВОЗ. Вместе с тем до сих пор вопросы классификации злокачественных лимфом продолжают дискутироваться. Во многом это связано с различными подходами к диагностике опухолей. О необходимости стандартизированного подхода к проведению морфологических исследований говорил в своем выступлении заведующий отделением патологической анатомии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А.Герцена член-корреспондент РАМН Георгий Франк.

Для точной классификации лимфом и установления диагноза необходимо применять комплексный алгоритм, включающий морфологическое исследование, анализ экспрессии генов и определение фракции пролиферирующих клеток, подчеркнул Г.Франк. Вместе с тем, по его словам, диагноз онко-гематологического заболевания сегодня перестал быть только морфологическим. Совершенствование методических морфологических приемов, их комплексное применение (гистохимические, иммуноморфологические, электронно-микроскопические исследования) позволяют раскрыть сущность заболеваний не только на аутопсийном уровне, но, что очень важно, в прижизненной диагностике. Но сегодня это возможно только при проведении качественных высокотехнологичных морфологических исследований. Однако лаборатории, способные проводить подобного рода исследования, буквально можно пересчитать по пальцам. По мнению Г.Франка, в каждом федеральном округе необходимо организовать высокотехнологичные морфологические центры, которые будут не только заниматься диагностикой, но и контролировать исследования, проводимые в менее оснащенных региональных лабораториях.

Удар по мишени

До недавнего времени основным методом лечения НХЛ являлась химиотерапия. Вместе с тем у 40-60% пациентов возникала резистентность к стандартным дозам цитостатиков, в связи с этим подобная терапия у данной категории больных была малоэффективна. Кроме того, у таких препаратов имеется большой спектр побочных эффектов. В 70-е годы прошлого столетия был разработан курс CHOP (циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон).  Многочисленные попытки улучшить результаты лечения с помощью более интенсивной химиотерапии не привели к ожидаемому результату, и поэтому СНОР до последнего времени оставался золотым стандартом терапии.

С развитием генных технологий ситуация в корне изменилась. Применение в клинической практике методов целевой (таргетной) терапии, в рамках которой используются препараты моноклональных антител, позволило радикально улучшить эффективность лечения больных злокачественными лимфомами.

Моноклональные антитела - особые белки, которые могут находить и связываться с определенными мишенями в клетках опухоли или тканях, обеспечивающих ее жизнедеятельность. Благодаря направленному действию «целевые» препараты воздействуют в основном на опухолевые клетки и не повреждают здоровые органы и ткани. Специфичность действия и отсутствие токсичности позволяют использовать «целевые» препараты в комбинации с химиотерапией, не опасаясь увеличения токсичности, или длительно применять их в форме монотерапии.

Изобретение технологии получения моноклональных антител произвело поистине революционные изменения в лечении неходжкинских лимфом. Дело в том что, несмотря на разнообразие форм, у НХЛ существуют общие черты: для большинства из них характерно наличие антигена CD20. В свою очередь, этот антиген является идеальной мишенью для целевой терапии, поскольку присутствует на всех опухолевых клетках. Успехи современной генной инженерии позволили создать эффективные противоопухолевые антитела, направленные на блокирование антигена CD20. Таким целевым препаратом является Мабтера (ритуксимаб) производства компании «Ф.Хоффман-Ля Рош Лтд».

Мабтера - химерное монокло-нальное антитело, полученное методом генной инженерии, которое обладает специфичностью к поверхностному антигену В-клеток, CD20.

По словам профессора Евгенио Джузеппе Гельмини (Швейцария), с момента своего первого использования у человека ритуксимаб стал неотъемлемым компонентом лечения всех видов В-клеточных лимфом.

- Тревожная статистика говорит о том, что мы не должны останавливаться на достигнутом, - сказал Е.Гельмини. - Сегодня мы располагаем современным препаратом с уникальным механизмом действия. И наша задача - добиться его максимально широкого применения.

Новые горизонты

На конференции был представлен обширный клинический материал применения ритуксимаба в мировой клинической практике. Различие в механизме действия и спектре токсичности ритуксимаба и химиотерапии делает возможным их комбинированное использование, отметил Е.Гельмини. Сочетание ритуксимаба с разными курсами химиотерапии, его параллельное или последовательное применение, а также разные способы назначения изучались в ряде исследований. Так, в международных исследованиях GELA и MINT было показано, что добавление ритуксимаба к терапии СНОР увеличивает долю излеченных больных. Исследование ECOG в сравнимой группе больных показало, что ритуксимаб также влияет на время до начала прогрессии заболевания, если используется в комбинации с химиотерапией либо после химиотерапии в качестве поддерживающего лечения. На основании этих перспективных результатов Онкологическим агентством Канадской провинции British Columbia была разработана новая тактика лечения В-ККЛ. Так, в группе больных, получавших терапию в период после добавления ритуксимаба к CHOP, двухлетняя беспрогрессивная выживаемость улучшилась на 18%, а общая выживаемость - на 25%. Добавление ритуксимаба на 50% снизило риск гибели в первые 2 года после установления диагноза.

Как известно, обычные режимы химиотерапии оказывают противоопухолевый эффект, однако ни один из них не приводит к увеличению общей выживаемости, и пациентам приходится назначать все более агрессивные химиотерапевтические режимы. Однако данные различных клинических исследований по применению Маб-теры с химиотерапией у пациентов с НХЛ дают основания надеяться на возможность воздействия на естественное течение болезни, отметил Е.Гельмини. Применение высокоэффективных режимов иммунохимиотерапии на ранних стадиях болезни позволяет достичь длительных ремиссий и увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания.

- В ближайшем будущем мы, вероятно, сможем излечивать часть пациентов, - сказал он. - И это не пустые слова. В частности, об этом свидетельствуют результаты недавнего крупного проспективного рандомизированного исследования: применение поддерживающей терапии Мабтерой позволяет пациентам с фолликулярной лимфомой прожить несколько лет без признаков болезни и увеличивает общую выживаемость. Так, средняя выживаемость в группе пациентов, которые получали Мабтеру один раз в три месяца в течение 2 лет, составила 74%, а в контрольной группе - лишь 42%.

- В российской клинической практике моноклональные антитела активно используются с 2000 г. и в сочетании с терапией CHOP включены в стандарты лечения агрессивных лимфом, - сказала И.Поддубная. - Результаты лечения доказали их высокую эффективность, не сравнимую ни с одним другим препаратом, существовавшим до настоящего времени. Более того, они применяются во всех схемах лечения и не имеют каких-либо ограничений, в том числе возрастных противопоказаний. Учитывая высокую социальную значимость лечения данной группы заболеваний препарат   Мабтера (ритуксимаб) включен в перечень льготных препаратов ДЛО. Нынешняя конференция, несомненно, позволит более активно внедрять современные достижения науки в практику лечебных учреждений. Мы должны продолжать работу   по обеспечению максимальной доступности современных технологий лечения лимфом.

Ирина АНДРЕЕВА.