Лучше меньше да лучше?

Длительная лекарственная терапия всё в большей степени применяется для контроля симптомов и замедления прогрессирования хронических болезней. Поэтому информация о смерти от длительного применения лекарств заслуживает самого пристального внимания. Дозы, рекомендуемые в клинических руководствах, обычно выведены из испытаний, проведенных на острых и тяжелых случаях заболеваний. Исследований о применении этих рекомендаций относительно режима длительного лечения, особенно касающихся вопросов дозирования лекарственных средств, к сожалению немного.

Длительная фармакотерапия несет риск нежелательных побочных эффектов, которые становятся поводом для более чем 5% госпитализаций в США в связи с развитием острых состояний и до 7 тыс. летальных исходов в год. Высокий риск подобных эффектов отмечен при применении аспирина, бета-блокаторов, ингибиторов АПФ, статинов, опиоидов, ингибиторов ЦОГ-2, пероральных контрацептивов, цитотоксических препаратов, антидепрессантов и атипичных антипсихотических средств. Аллергические реакции наиболее вероятны при применении высоких доз лекарственных средств. Высокие дозы не всегда более эффективны, чем низкие. Например, повышенные дозы селективного ингибитора повторного захвата серотонина у больных с большими депрессивными расстройствами необязательно ассоциированы с лучшим терапевтическим эффектом. Более того, низкие дозы опиоидов, антидепрессантов, антипсихотических препаратов и препаратов лития одинаково эффективны или менее эффективны, чем большие дозы, но не вызывают нежелательных побочных действий. Побочные действия психотропных средств и симптомы психических заболеваний могут быть схожими, например, бессонница, повышенная усталость, сонливость, тошнота, сексуальная дисфункция, похудение. Если эти симптомы будут неправильно расценены как проявление болезни, это может привести к повышению дозы принимаемых препаратов.

Высокие дозы, применяемые при тяжелых острых заболеваниях, часто уменьшаются в качестве поддерживающей терапии. Фуросемид может применяться в дозе 160 мг ежедневно для лечения острого отека легких, но дозу уменьшают до 20-40 мг в день как превентивную меру рецидива.

Сходным образом поступают, когда начальная доза в 600 мг клопидогрела, 3 мг колхицина и 1200 мг амиодарона уменьшается до поддерживающих доз 75, 0,5 и 200 мг соответственно.

Однако многие лекарства выписываются в дозах, близких к максимальным для лечения хронических болезней (ингибиторы АПФ, антидепрессанты, антипсихотические), несмотря на отсутствие доказательств необходимости в этом. Имеются иные, чем высокие дозы, стратегии для оптимизации терапевтического эффекта. Например, если не удается достичь целевых значений АД одним препаратом, вместо повышения его дозы с риском побочных эффектов может быть применен препарат другого механизма действия, но без дополнительного побочного эффекта. Подобным образом дополнение небольшой дозы дипиридамола к очень низкой дозе аспирина уменьшит риск рецидива инсульта и других сосудистых расстройств на 23% по сравнению с очень низкой дозой только одного аспирина. Такие добавочные эффекты формируют основание для концепции полипилюли и комбинированной цитотоксической химиотерапии.

Рекомендации по применению низких доз лекарственных препаратов часто не рассматриваются даже для легких по тяжести болезней, возможно, из-за концепции субтерапевтического дозирования. Однако целью должен быть выбор оптимальной дозы. Врачи назначают высокие дозы, потому что клинические практические руководства и специалисты оправдывают агрессивную терапию. Более высокие, чем необходимо, поддерживающие дозы часто применяются из-за недостаточной коммуникации между больничными специалистами и врачами общей практики относительно дозы, нужной для применения в течение длительного времени.

Растущая тенденция к агрессивной терапии для достижения цели противоречит концепции оптимального дозирования, так как повышает риск тяжелых побочных действий. Например, исследование Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) показало, что более интенсивное применение пероральных гипогликемических препаратов и инсулина повышает риск избыточной прибавки массы тела, гипогликемии и увеличение показателей смертности у больных диабетом 2-го типа. Другой пример приведен в исследовании Treating to New Targets (TNT) по применению аторвастатина. Показано, что применение препарата в дозе 80 мг/день сопровождалось побочными эффектами у 8,1% больных, в то время как доза в 10 мг вызвала подобные эффекты у 5,8%. Отмечались 6-кратное увеличение АСТ и/или АЛТ. Статины также вызывают миопатию, диабет 2-го типа, мозговые кровотечения. Аторвастатин в дозе 10 мг/день уменьшает коронарные осложнения более чем на 61% в последующие 3 года. В этом же исследовании было показано, что препарат в дозе 80 мг увеличивает этот показатель до 78%. Однако несмотря на увеличение дозы в 8 раз, кардиоваску-лярный риск может быть в дальнейшем еще больше снижен за счет изменений в образе жизни, адекватной антигипертензивной и антитромботической фармакотерапии. Большинство публикаций показало уменьшение кардиоваскулярных нарушений при лечении низкими дозами статинов даже у больных с семейными случаями гиперхолестеринемии.

Хотя улучшение гемодинамики у больных с сердечной недостаточностью было более выражено при применении 25 мг карведи-лола 2 раза в день, чем у тех, кто получал препарат в дозе 6,25 мг, частота повторных госпитализаций была одинакова в обеих группах. Уменьшение показателей смертности больных с сердечной недостаточностью при лечении бисопрололом или метопрололом по сравнению с плацебо оказалось тем же самым при применении разных доз. Имеются доказательства того, что более низкие дозы тиазидных диуретиков при гипертензии ассоциируются с меньшей частотой коронарных осложнений и смертностью. Более низкий уровень дигоксина в крови при сердечной недостаточности также ассоциирован с лучшими показателями выживаемости по сравнению с высокими концентрациями препарата. Имеются убедительные доказательства хорошей эффективности гораздо более низких доз, чем те, которые установлены в последнее время. Например, аспирин при кардиоваскулярных болезнях (75 мг против 650 мг в день), тиазиды при гипертензии (12,5 мг против 50 мг в день), спиронолактон при сердечной недостаточности (25 мг против 200 мг ежедневно), ингаляции флутиказона при бронхиальной астме (175 мг против 500 мг в день), преднизолон при ревматоидном артрите (5 мг против 25 мг в день) и галоперидол при шизофрении (50 мг против 200 мг ежемесячно).

Высокие дозы могут оказаться необходимыми для лечения резистентных форм болезней, но их следует индивидуализировать путем длительного клинического мониторинга и тесного взаимодействия между специалистом и врачом первичного звена. Вследствие различий между индивидуумами - по размерам тела и физиологии, энзима цитохрома Р450, тяжести болезни и коморбидности - следует ожидать и различия между оптимальными дозами. Фармакогенетика может послужить в дальнейшем для практического понимания индивидуальных различий в метаболизме лекарств и их элиминации из организма, но клинический мониторинг остается основным на сегодняшний день.

Применение низких доз препаратов особенно существенно при лечении пожилых больных. Побочные эффекты являются наиболее важной причиной для их госпитализации. Кардиоваскулярная и центральная нервная системы особенно часто поражаются у этих больных, поскольку они особенно чувствительны к действию лекарств, которые кумулируются, приводя к снижению функции почек и печени.

Если низкие дозы лекарственных препаратов дают удовлетворительный клинический результат, то уменьшение побочных эффектов улучшает качество жизни, особенно при приеме таких препаратов, как психотропные и аналгетики. Кроме того, низкие дозы улучшают приверженность больных к их приему. Целью подбора оптимальной дозы является достижение наилучшего баланса между пользой и риском. Изменение образа жизни - соблюдение диеты, физические упражнения, уменьшение потребления алкоголя, отказ от табакокурения и ослабление психосоциального стресса могут сами по себе уменьшить требуемую дозу при хронических болезнях. Снижение веса посредством изменения образа жизни может быть равно эффективным и позволить снизить дозу статинов, а также принести еще большую пользу. Однако следует признать, что изменение привычного образа жизни больные считают трудным делом.

Длительное лечение хронических болезней позволяет более точно индивидуализировать дозу препарата по сравнению с клиническими и лабораторными показателями, которые применяются для определения дозы, требуемой для достижения устойчивого положительного эффекта. Это позволит уменьшить дозу, которая была назначена в больнице. Для лечения нетяжелой болезни в амбулаторных условиях приемлемо следовать совету «start low and go slow» (начинать с низких доз и продвигаться медленно), чтобы избежать превышения оптимальной дозы, особенно относительно тех лекарств, которые имеют узкий терапевтический коридор, например дигоксин. Тщательный мониторинг особенно важен, чтобы избежать недостаточной терапии, что важно при прогрессирующих болезнях.

Доказательства того, что низкие дозы лекарств в лечении хронических болезней могут быть так же эффективны, как высокие, сопровождаясь одновременно меньшим риском побочных эффектов и улучшением качества жизни, требуют дальнейшей системной оценки.

В отсутствие надежных исследований точки зрения у клиницистов могут быть разными. Для новых лекарственных средств особенно важна оценка различных доз в отношении долгосрочных результатов их применения.

Рудольф АРТАМОНОВ.
По материалам Medical Journal of Australia.