Дженерические заменители - тревожный симптом или будущее здравоохранения?

Елена Андреевна Ушкалова, профессор кафедры общей и клинической фармакологии Российского университета Дружбы Народов, долгое время работала в проекте USP Drug Guality & Information (USPDGI), одним из направлений деятельности которого являлось распространение информации о лекарственных средствах, их качестве и реальной ценности среди практикующих врачей.

Корр. Расскажите о вашем опыте работы в проекте USP Drug Guality & Information.

Е.А. Этот проект стал продолжением проекта «Рациональный фармацевтический менеджмент», который выполняли две американские организации: Фармакопея США (USP) и «Management Sciences for Health» (Наука управления для здравоохранения). Назначением проекта было внедрение системы рационального использования лекарственных средств и, в частности, формулярной системы. На мой взгляд, именно этот проект дал начало формулярной системе в России. Частью нашей деятельности был сбор информации о качестве. Продолжили мы свою работу в проекте USP Drug Guality & Information (Лекарственные средства - качество и информация). С вопросами качества в России всегда было сложно. Считаю, что позитивную роль в этом направлении сыграло создание центров лекарственной информации. Во время нашей работы их было создано 12. Выжили не все, но некоторые из них (например, Владивостокский центр) работают на самом высоком уровне.

Корр. Согласитесь, Россия - страна дженериков. В научной литературе описано достаточно много случаев, когда при переключении с оригинального препарата на дженерический снижалась эффективность лечения и ухудшалась переносимость препарата больным. Что вы об этом думаете в свете вашего опыта?

Е.А. Неверно думать, что проблема качества лекарственных препаратов в России - это исключительно проблема дженериков. Дженерические формы имеют широкое распространение во всем мире. В 2004 г. объем продаж дженериков составил в Европе 11,2 млрд долл. По прогнозам аналитиков объем европейского рынка дженериков к 2009г.достигнет 19,7млрд долл. даже при среднегодовом уровне роста 12%, хотя в некоторых европейских странах(например, в Италии) среднегодовые темпы роста превышают 100%. Доля дженериков в общем объеме продаж в США составляет 25%, а в Великобритании - 55%. На российском фармацевтическом рынке из 13 тыс. зарегистрированных препаратов более 78% - дженерики, их доля в объеме продаж составляет около 70%. Широкое распространение дженериков является требованием времени и позволяет значительно снизить расходы на лекарственные средства, достигающие в некоторых странах 30-40% от общего бюджета здравоохранения. Дженериковые замены рекомендуют Всемирная организация здравоохранения и другие международные организации, занимающиеся разработкой системы рационального использования лекарственных средств.

Корр. И тем не менее, все мы - и врачи, и пациенты, часто сталкиваемся с тем, что качество некоторых дженериков уступает оригиналу.

Е. А. Да, это так. С точки зрения фармакоэкономики меньшая цена дженерического препарата еще не является гарантией снижения стоимости лечения. Для того чтобы доказать фармакоэкономические преимущества дженерика нужно, прежде всего, доказать его сопоставимость с оригинальным препаратом, как по критериям количественного и качественного состава действующих веществ, так и по критериям терапевтической эффективности и безопасности. Таким образом, прежде всего встает вопрос о качестве дженериков. Проблема качества дженериков существует практически повсеместно в мире, однако в России она приобретает особую актуальность по целому ряду причин.

Корр. В России отсутствует ограничение на регистрацию дженериков. В результате их количество (по одному действующему веществу) исчисляется десятками и даже сотнями. А каковы другие причины российских проблем с дженериками?

Е.А. Действительно, такого ограничения нет. Но это еще не все. У нас отсутствует сертификация субстанций, отсутствуют базы данных по качеству дженериков, которые могли бы оказать неоценимую помощь практикующему врачу. Хорошо бы, чтобы о качестве дженериков был осведомлен и конечный потребитель - пациент. Это повысило бы комплаентность, придало пациенту уверенности в положительном исходе лечения. Клинические исследования дженериков в России, как правило, являются открытыми, неконтролируемыми и непродолжительными. Законодательство в этой области недостаточно четко разработано.

Корр. Каким образом можно и нужно сравнивать оригинальные и дженерические препараты, чтобы их воздействие на пациента было как можно более идентичным?

Е.А. Выделяют три типа эквивалентности воспроизведенных и оригинальных лекарственных препаратов:

* Фармацевтическая эквивалентность - эквивалентность по качественному и количественному составу лекарственных средств, оцениваемому фармакопейными тестами.

* Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) - определение скорости и степени всасывания оригинального (инновационного) лекарства и дженерика при приеме в одинаковых дозах и лекарственных формах внутрь или другими способами на основании определения концентрации в жидкостях и тканях организма (биодоступность).

* Терапевтическая эквивалентность. Лекарственный препарат является терапевтически эквивалентным другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или терапевтически активный компонент и клинически проявляет такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлены.

Следует подчеркнуть, что фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. В то же время исследование биоэквивалентности лишь предполагает, что фармакокинетически эквивалентные оригиналу воспроизведенные препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии.

Качество дженериков в значительной степени определяется качеством субстанции. Поскольку стоимость субстанции составляет примерно половину себестоимости производства дженериков, производители часто закупают более дешевые субстанции в Китае, Индии, Вьетнаме и других мало доступных для контроля странах. Качество таких субстанций может быть невысоким вследствие изменения методов синтеза, приводящих к появлению токсичных примесей и продуктов деградации. Для выявления тонкостей в изменении синтеза необходима химико-аналитическая экспертиза субстанции.

Согласно российским требованиям и регламенту FDA, отдельные показатели фармакокинетики ЛС могут отличаться до 20 %. В настоящее время стоит вопрос об уменьшении этих различий до 10-15%, а также о повышении требований к фармакокинетическим исследованиям, включая обязательное изучение препаратов на российской популяции, определение фармакокинетических параметров при длительном применении, изучение зависимости эффекта от дозы и концентрации. Качество дженериков зависит не только от активной субстанции, но и от вспомогательных веществ (наполнителей), так как они могут оказывать влияние на биодоступность и приводить к развитию токсических и аллергических реакций.

Для доказательства терапевтической эквивалентности дженерика требуется проведение его клинических исследований, включая непосредственные сравнительные клинические исследования с оригинальным препаратом и изучение его безопасности. Причем в этих исследованиях должны быть определены четкие конечные критерии (например, достижение целевого уровня АД) с учетом не только числа больных, достигших их в результате лечения, но и потребовавшихся для этого доз препаратов. Терапевтическая эквивалентность дженерика оригинальному препарату подразумевает не только сопоставимую эффективность, но и сопоставимую   безопасность.

Корр. Имеются ли примеры наиболее полных сравнительных исследований оригинала и дженериков?

Е.А. Примером клинической неэквивалентности дженериков являются данные, полученные в рандомизированном сравнительном исследовании 5 препаратов эналаприла (Ренитек, Энап, Эднит, Инворил и Энам) при применении в виде монотерапии в течение 3 месяцев. Конечным критерием являлось достижение целевого уровня АД у больных артериальной гипертонией. В исследовании принимали участие 150 пациентов (по 30 в каждой группе). Анализ результатов проводился с использованием теста Dunnett (a = 5%) при сравнении величины показателя после лечения с его исходным значением. АД контролировали с использованием суточного мониторирования. Целевого уровня АД удалось достичь при применении Ренитека в средней дозе 12 мг/сут, Энапа - 15 мг/сут, Эднита - 15,6 мг/сут, Инворила - 20,6 мг/сут, Энама - 36,6 мг/сут. Полученные данные выявили лидеров по выраженности клинической эффективности: Ренитек и Энап. Существенных различий по уровню снижения систолического и диастолического АД между этими препаратами не отмечено. По совокупности показателей с минимальным отрывом друг от друга лидировали Энап, Эднит и Ренитек.

Дешевые дженерики эналаприла проявляли низкую клиническую и фармакоэкономическую эффективность. Вследствие их низкой терапевтической эффективности для достижения целевого уровня АД понадобились значительно более высокие дозы, что в итоге привело к существенному повышению стоимости лечения. Поэтому привлекательные на первый взгляд с точки зрения цены дженерики с фармакоэкономической позиции оказались наименее предпочтительными. В настоящее время в России зарегистрировано около 40 дженериков эналаприла, существенно отличающихся между собой по стоимости. Как видно из представленных данных, различия в стоимости 10 мг эналаприла Ренитек/Эналаприл (Фармакор продакшн) составляют 8,55 раза! Такое огромное различие ставит под сомнение вопрос о терапевтической эквивалентности, а следовательно, и взаимозаменяемости дженериков эналаприла. Частая апелляция к тому, что при регистрации препаратов они проходят тестирование на биоэквивалентность, не может гарантировать их терапевтическую эквивалентность, так как официально допускается наличие 20% различий по этому показателю между оригинальным и генерическим препаратом.

Кроме этого, биоэквивалентность изучается на здоровых добровольцах, при приеме разовых доз, не всегда тестируются активные метаболиты, не анализируются посторонние примеси. Следовательно, использование подхода с расчетом стоимости эквивалентного количества действующего начала препарата не приемлемо для качественного фармакоэкономического анализа. Таковой может быть сделан только по результатам прямых сравнительных исследований. Очевидно, что Энап обладает наилучшим коэффициентом цена/эффективность. По данным фармакоэкономического исследования Ю.М.Позднякова («Южно-Российский медицинский журнал», 2004, № 5-6, с.98-101), Энап также вошел в лидирующую четверку препаратов с лучшим коэффициентом цена/эффективность.

Корр. С чем связано высокое качество Энапа в сравнении с другими дженерическими препаратами эналаприла?

Е.А. Субстанция, используемая для его производства компанией-производителем (компания КРКА), эналаприл малеат, изготавливается по технологии, защищенной патентом в США (1994 г.), в Европейском союзе (1997 г.) и в Словении (1998 г.). Эналаприл малеат компании КРКА - первый препарат с данным действующим веществом, получивший сертификат соответствия Европейской фармакопеи. Следует отметить, что KRKA - одна из немногих дженерико-вых компаний, которая предоставляет и другие доказательства качества производимых ею препаратов. Экспертами FDA проведено два независимых исследования биоэквивалентности на 40 добровольцах в США и Канаде, в которых помимо обычных фармакокинетических характеристик также изучалось влияние приема пищи на биодоступность препарата Энап и равновесная концентрация после введения многократных доз. В Хорватии, Швеции, Македонии и Словении проведено семь исследований биоэквивалентности на здоровых добровольцах, в которых доказана биоэквивалентность Энапа 2,5, 5, 10 и 20 мг соответствующим таблеткам оригинального препарата. На основании результатов исследований в 2000 г. таблетки эналаприла малеата компании КРКА зарегистрированы FDA в 53 государствах, в том числе во всех странах Европейского союза, комбинации с гидрохлоротиазидом - в 46 странах мира, включая 13 стран ЕС.

Корр. Итак, подведем итог. Какие факторы влияют на качество дженерического препарата?

Е.А. Это требования при регистрации, качество субстанций, вспомогательных веществ, качество упаковки и, разумеется, наличие доказательств терапевтической эквивалентности.

Анна КРАСАВИНА