Электростимуляция и паркинсонизм

Сегодня ученые всё чаще говорят о геномной паспортизации как о заветной мечте медиков, которые смогут не лечить болезни, а предупреждать их появление. Однако подобная паспортизация обойдется на нынешнем уровне развития персональной геномики в десятки миллиардов долларов. В то же время вариабельность генома настолько велика, что не хватит пропускной способности самых мощных суперкомпьютеров, чтобы оценить риски развития тех или иных заболеваний.

Приведу один конкретный пример подобной паспортизации, или генетического скрининга с целью обнаружения генов, мутации которых вызывают колоректальный рак (КРР), проведенного учеными Университета Миннеаполиса (штат Миннесота, США). Ученые отмечают, что в нашем геноме очень много «подозрительных» генов, но еще больше так называемых эпигенетических модификаций-альтераций, что означает метилирование (присоединение метильных - СН3-групп) ДНК. Изменения и мутации образно названы «драйверами» и «пассажирами». Первые ведут процесс трансформации клеток, вторые же имеют небольшое влияние. Одним из таких драйверов является «спящая красавица» -последовательность, не являющаяся геном, ответственным за синтез протеина, но тем не менее в результате мутации вызывающая предраковые повреждения кишечного эпителия у мышей: неоплазии, аденомы и даже карциномы.

Молекулярный анализ 16 тыс. геномных сайтов выявил 77 генов-кандидатов, 60 из которых оказались в мутантном или «разрегулированном» состоянии. Среди них ученые выявили наиболее вероятных драйверов, один из которых АРС - Аdenomatous Polyposis Coli - ген-протектор, но в мутантном виде способствующий развитию опухолей толстой и прямой кишок. Из этих восьми десятков 17 генов - регуляторных путей цитоплазмы и ионных каналов, транскрипционных факторов и клеточной адгезии, ядерных рецепторов и цинковых пальцев - ранее в «порочащих связях» с раком замечены не были. То же самое действие «спящей красавицы» было отмечено и при НСС - гепатоцеллюлярной карциноме. Вот и говори после этого о заветной мечте медиков, которые должны еще понимать, что они хотят найти в геноме.

Вполне возможно, что именно из-за сложности нашего генома, который не особенно-то поддается кавалерийским наскокам, Д.Голдштейн, генетик из Университета Дьюка в Дареме, выступил в New England Journal of Medicine со статьей, главная мысль которой заключается в том, что широко разрекламированные геномные исследования, каждое из которых стоит миллионы долларов, дали значительно меньше, чем от них ожидали. Он даже «договорился» до того, что обвинил биотехнологические компании в том, что они занимаются сегодня «рекреационной генетикой».

Лишь в редких случаях, пишет Голдштейн, те или иные болезни вызываются мутацией в одном гене - дальтонизм и гемофилия тому примеры. В подавляющем же большинстве случаев патология вызывается совокупностью генетических вариаций как минимум нескольких генов, что затрудняет разработку таргетной терапии. Он даже вспоминает характерную риторику про отбор, который не может элиминировать патологические мутации, поскольку они проявляются на склоне лет, когда человек уже дал потомство.

Голдштейн говорит, что каждый из генетических вариантов несет в себе лишь ограниченно-умеренный риск, и большинство генетических связей с болезнью так и остаются необъясненными. Ранее он провел анализ более тысячи редких генетических вариантов, совокупность которых приводит к шизофрении. А ведь ранее полагали, что это душевное заболевание вызывается комбинацией всего десятка широко распространенных вариантов. Поэтому, считает Голдштейн, надо не распылять ресурсы путем проведения дорогостоящих исследований со многими тысячами добровольцев, а прочитать с десяток геномов отдельных пациентов, но полностью и сравнить их последовательности с «референтным» геномом, расшифровка которого закончилась уже более 5 лет назад.

Пока теоретики спорят, практикам как-то приходится лечить больных. В Университете Дьюка решили посмотреть, будет ли больным паркинсонизмом помогать обычная электростимуляция задних столбов спинного мозга. Известно, что при ранних моторных нарушениях больным неплохо помогает заместительная терапия (L-дофа), однако она оказывает недолговременный эффект, поскольку не останавливает гибели нейронов допаминергической системы подкорковых образований мозга. Поэтому нейрохирурги идут на электростимуляцию глубоких структур мозга с помощью вживленных электродов, но это процедура инвазивная и потенциально рискованная.

Специалисты университета решили применить на крысиной модели паркинсонизма электростимуляцию задних столбов спинного мозга (после воздействия 6-гидроксидопамина, запускающего специфическую нейродегенерацию). Воздействие оказывало благоприятный эффект, проявляющийся в функциональном восстановлении животных, сопровождающемся прекращением низкочастотных синхронных колебаний, генерируемых нейронами коры и подкорковых образований, регулирующих тонкие мышечные сокращения. Эти колебания проявляются в виде хорошо известного тремора конечностей и головы. Восстанавливается также иннервация, которая у здоровых людей предшествует началу движений. В контрольной группе, не получавшей заместительной терапии и не подвергавшейся электростимуляции, животные страдали от развившейся акинезии...

Игорь ЛАЛАЯНЦ, кандидат биологических наук.
По материалам
International Herald Tribune ,
Science, Nature Biotechnology.