«Ядро» наследственных болезней

Насколько велика отягощенность наследственными заболеваниями населения нашей страны? Это пытались выяснить российские ученые из Медико-генетического научного центра РАМН, проанализировав богатый материал, собранный за многолетний период исследований.

Наследственные заболевания распространены на территории России неравномерно. В одних регионах определенные недуги преобладают, в других встречаются редко. В разных этнических группах наследственные заболевания также накапливаются по-разному. Исследования, проведенные специалистами МГНЦ РАМН, позволяют судить о генетическом сходстве и различии этнических групп России по генам наследственных болезней. Об этом рассказывает заведующая лабораторией генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН доктор медицинских наук Рена ЗИНЧЕНКО.

Типы патологий

- Наследственные болезни - это патологические состояния, причиной которых является изменение генетического материала. В зависимости от характера таких изменений различают различные типы наследственных болезней. Изменения, затрагивающие хромосомы, в которых расположены почти все гены человека, приводят к хромосомным болезням (синдромы Дауна, Эдвардса, Тернера). В настоящее время известно почти 1000 хромосомных синдромов. Их вклад в спонтанные аборты, неонатальную смертность и заболеваемость весьма значителен. Так, 50% всех спонтанных абортов связано с хромосомными мутациями.

Когда изменения генетического материала происходят в митохондриальной ДНК, то возникают митохондриальные болезни. К заболеваниям, для развития которых важны и гены, и факторы окружающей среды, относятся мультифакториальные заболевания - хронические неинфекционные состояния, такие как бронхиальная астма, диабет, атеросклероз, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Если изменения происходят в генах, то возникают моногенные наследственные болезни. На данный момент определено, что существует не менее 5000 моногенных наследственных заболеваний, однако установлена локализация только 1500 генов этих болезней. Наследственная патология, которая включает моногенные и хромосомные заболевания, встречается примерно у 5-6 из 1000 новорожденных. Чаще у младенцев (30 на 1000) выявляются врожденные пороки развития, наследующиеся мультифакториально.

Всё вышеперечисленное ставит перед генетиками России много задач, среди которых следует выделить изучение частоты и распространенности различных наследственных заболеваний в отдельных регионах, так как результаты многих исследований показывают, что существуют региональные и этнические особенности распространения наследственной патологии. Кроме того, не всегда частоты наследственных заболеваний, приводимые зарубежными исследователями, применимы для российских регионов. Это связано в первую очередь с историческими, культурными и социальными факторами, которые обусловливают формирование популяций и, соответственно, генофонда каждого конкретного региона. Только когда будет известна распространенность наследственных болезней, появится возможность создать научно обоснованную базу для реализации профилактических мероприятий, направленных на снижение груза наследственной патологии.

В популяциях постоянно происходит мутационный процесс, и ежедневно появляются больные с вновь возникшими мутациями в известных генах человека. И профилактика появления больных с наследственными болезнями может касаться только семей из групп риска, то есть отягощенных наследственной патологией.

Выявлять группы риска

Это наша главная задача. В лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН в течение последних 30 лет изучаются геногеографические особенности распространения моногенных наследственных болезней (НБ) в различных регионах России. Исследования проводятся по уникальному протоколу, разработанному директором МГНЦ РАМН, академиком РАМН Е.Гинтером. Протокол позволяет комплексно обследовать регионы, то есть охарактеризовать популяцию, и по генам НБ изучить генетическую структуру популяций через условно нейтральные генетические системы (по анализу изонимии, через фамилии, анализу стандартных генетических маркеров). Нами изучаются миграционные характеристики, присущие населению данного региона, способы и формы заключения браков (выбор партнера по национальной и религиозной принадлежности, предпочтение заключения браков с местными уроженцами).

При анализе генетического портрета необходимо учитывать множество характеристик изучаемых популяций: антропологические, исторические, этногенез народов, географические, генетические. Только совокупный анализ всех факторов, определяющих структуру популяций, позволяет подойти к проблемам их адаптации и понять главные механизмы, лежащие в основе географической изменчивости генов НБ.

При помощи нашего метода мы можем диагностировать более 2500 наследственных болезней из 5000 известных науке на данный момент. Прежде всего, те заболевания, виновником которых является только один ген. Это множественные врожденные пороки развития, различные формы умственной отсталости и бесплодия, болезни нервной и эндокринной систем, дефекты слуха и зрения. Подобные недуги передаются из поколения в поколение с вполне определенной вероятностью. К сожалению, специфическая генотерапия проводится только для ряда наследственных заболеваний. В большинстве случаев лечение больных с наследственными заболеваниями сводится к патогенетической терапии. Теоретически, конечно, можно еще до рождения ребенка проверить всех беременных женщин на известные генетические заболевания. Но практически это невыполнимо, поскольку не все гены картированы, а определение у плода всех известных патологических генов связано с очень большими материальными затратами.

Наше исследование начинается с выбора региона и определения районов для обследования. Последние выбираются с учетом оседлости населения, географической отдаленности и определенного этно-территориального состава. В район обследования выезжает целая группа специалистов. В нее входят офтальмолог, психиатр, невролог, ортопед, дерматолог, отоларинголог. Кроме того, в нашем исследовании активное участие принимает весь медицинский персонал района. После разъяснения сути проводимой работы медикам раздается анкета с симптомами наследственной патологии. К сожалению, мы не можем четко ориентироваться на диагнозы, поставленные местными врачами: наследственная патология весьма сложно диагностируется. Каждого больного мы вновь обследуем, и очень часто диагнозы меняются. А смена диагноза необратимо ведет к смене лечения.

Потом мы идем по домам: многие генетические болезни можно распознать, только пообщавшись с членами семьи. Есть недуги, которые как бы «проскакивают» через поколение. Скажем, бабушка болела, мама - нет, ребенок - болен. О многом может рассказать даже домашний запах. Если от белья пахнет, например, мышами, то можно заподозрить фенилкетонурию - тяжелую форму умственной отсталости. На данное заболевание, кстати, сейчас проводится всероссийский скрининг новорожденных. Это заболевание довольно легко предупредить. Достаточно исключить из пищи продукты, содержащие аминокислоту фенилаланин. Тем не менее такого рода больные должны постоянно контролировать уровень фенилаланина в крови.

Кроме того, необходимо учитывать, что некоторые генетические болезни начинают развиваться не с рождения, а напоминают о себе впервые в 30 и даже в 60 лет. Это пигментный ретинит, различные формы наследственных моторно-сенсорных нейропатий, хорея Гентингтона, отосклероз и прочие. После установления точного диагноза мы можем с большей уверенностью сказать, как заболевание будет развиваться, даем конкретные рекомендации по образу жизни пациента, чем ему лучше питаться, какие медикаменты принимать.

Затем на каждую семью составляется медицинская карта. В эту карту каждый специалист заносит результаты своего обследования. Если необходимо, берем на анализ кровь и мочу, которые исследуем уже в московском центре. Причем кровь сохраняем в специальном банке данных, на тот случай, если к нам вдруг обратятся родственники. Бывают ситуации, когда через много лет требуется узнать, насколько велик риск для будущего ребенка, если в семье отмечались наследственные   заболевания.

Что показали исследования

Исследования, проводимые нами, дают возможность получить базисные значения частот для частых наследственных болезней в России. От этих частот можно будет отталкиваться при изучении новых популяций. По данной схеме нами уже обследовано более 10 регионов с различным этническим составом: Кировская, Костромская, Тверская, Ростовская, Архангельская и Брянская области, Краснодарский край, республики Марий Эл, Чувашская, Удмуртская, Башкортостан и Адыгея. Суммарная численность обследованного населения составила почти 3 млн человек (68 районов из различных регионов России). Сейчас мы продолжаем изучать Республику Башкортостан. При исследовании регионов с неоднородным этническим составом обследованию подлежит все население, а затем мы делаем пересчет с учетом национальности.

Наши работы показали, что генетические заболевания с большей частотой встречаются в наиболее изолированных популяциях. Мы обнаружили, что даже при незначительной генетической изолированности сельских северных популяций в них наблюдается больше рецессивных и доминантных заболеваний, чем в южных регионах, где практически отсутствует изоляция в силу большого притока мигрантов. В сравнительно изолированных (во многих случаях сельских) популяциях наблюдается тенденция к сохранению традиционных способов выбора мужа и жены и, следовательно, сохраняется относительно высокий уровень так называемого случайного инбридинга, когда выбор партнера для заключения брака не является ассортативным. Однако в действительности все эти параметры считаются статистическими переменными, подверженными случайным изменениям, а изучаемые процессы - стохастическими.

К сожалению, никто не застрахован от рождения детей с генетическими заболеваниями. Уже при появлении на свет каждый человек является носителем нескольких мутантных генов, однако носительство мутации не всегда влечет за собой болезнь. Если это доминантные мутации, то заболевание развивается с вероятностью 50%. В случае рецессивных мутаций родители бывают здоровыми, но являются генетическими носителями патологического гена. Для развития болезни необходимо, чтобы супруг тоже являлся носителем мутации в том же гене. Тогда вероятность появления болезни в потомстве возрастает до 25% на каждую беременность. Следовательно, при наличии даже отдаленного родства возможность встретить аналогичного носителя увеличивается. В этом случае необходимо оценить уровень кровного родства для того, чтобы рассчитать степень риска рождения ребенка с генетическими аномалиями. Это возможно лишь при профессиональном медико-генетическом консультировании.

Один из методов оценки коэффициента родства - это анализ частот фамилий в конкретных популяциях. Оказалось, что отдаленное родство можно довольно точно определить по частотам фамилий, так как фамилия является косвенным генетическим маркером. Однако надо учитывать, что Иванов из Кировской области не всегда может быть родственником Иванова из Краснодарского края. Но в пределах одной области это родство не исключается. Не секрет, что во многих деревнях почти половина населения носит одинаковую фамилию. Это, как правило, означает, что все однофамильцы имеют общего прародителя и, соответственно, множество общих генов.

Несмотря на случайность процесса, происходящая флуктуация частот может привести к увеличению случайного инбридинга и, как следствие, к увеличению частот наследственных заболеваний. Наибольший эффект наблюдается в тех регионах, где в силу экономических, религиозных, социальных и социально-психологических факторов население заключает браки исключительно между местными жителями, не смешиваясь с пришлым населением. В результате браки заключаются фактически между родственниками, хотя и дальними. Люди сами об этом часто не подозревают, поскольку запоминают только три последних поколения. Родство существует, пусть в восьмом или десятом поколении. В этом случае риск развития генетических заболеваний увеличивается.
 
Мы смогли создать «ядро» наследственных болезней, то есть заболеваний, частых почти во всех регионах и этнических группах. Данных заболеваний оказалось 26, и именно они забирают на себя почти половину всего генетического груза. Однако при общей высокой частоте мы обнаружили неравномерность распределения отдельных наследственных заболеваний по регионам. Например, доминантный ихтиоз, при котором на коже образуются роговые пластинки, напоминающие рыбью чешую, значительно чаще встречается среди коренного населения Кировской области, республик Марий Эл, Чувашской, Удмуртской. Частоты врожденной катаракты оказались повышенными в Костромской и Ростовской областях; наследственная моторно-сенсорная нейропатия наиболее распространена в Кировской и Брянской областях; бородавчатый гиперкератоз и множественный липоматоз - в Краснодарском крае; несиндромальная нейросенсорная тугоухость - в Брянской области и в Адыгее.

Кроме того, нами выявлено, что не для всех этнических групп, проживающих на территории России, спектр частых наследственных заболеваний одинаков. Совместно с работниками органов здравоохранения республик Марий Эл, Чувашской, Удмуртской и Башкортостана нами картированы и идентифицированы гены, ответственные за развитие таких заболеваний, как инфантильный летальный остеопетроз, аутосомно-рецессивный эритроцитоз и наследственный врожденный гипотрихоз. Одно из заболеваний - инфантильный летальный остеопетроз - очень тяжелое и приводит к ранней детской смертности. В настоящий момент нашим институтом совместно со специалистами Чувашской Республики разрабатываются мероприятия по профилактической работе в регионе и внедрению методов пренатальной УЗИ и ДНК-диагностики.

Диагностика

В пренатальной диагностике чаще всего применяют биопсию хориона - ткани, из которой потом развивается плацента. Под контролем УЗИ делается прокол матки и отсасывается несколько клеток хориона. Лучше всего анализ проводить между 8-й и 11-й неделями беременности, когда медицинский аборт (в случае выявленных отклонений по убеждениям родителей) еще возможен. Так можно выявить хромосомные болезни, которые приводят к уродствам или умственной отсталости, определить несколько десятков генетических заболеваний. Кроме того, анализ подскажет пол плода и биологическое родство. Правда, процедура небезопасна, в 5-10% случаев возможен выкидыш. Поэтому проводят ее только по строгим медико-генетическим показаниям. Например, когда в семье страдают наследственными заболеваниями и ген уже картирован и идентифицирован или мама старше 35 лет.

Такая диагностика может дать ответ на вопрос: болен плод или нет? Как может повлиять обнаруженная болезнь на качество жизни будущего ребенка? Возможно ли эффективное лечение болезни после рождения малыша?

Существуют и безопасные, но менее точные методы диагностики. Например, анализ материнских сывороточных факторов, который делают между 15-й и 20-й неделями беременности. В этом случае нужна только кровь матери. С помощью такого метода можно распознать хромосомные аномалии. Для некоторых групп заболеваний дородовая диагностика ограничивается ультразвуковым исследованием плода во время беременности матери: костные заболевания (например, ахондроплазия, эктродактилия), пороки развития нервной трубки (анэнцефалия, спинномозговые грыжи).

Татьяна КУЗИВ, корр. «МГ».