Болезнь Грейвса

Болезнью Грейвса (Graves disease) страдает около 0,5% популяции, и она является причиной от 50 до 80% случаев гипертиреоидизма. Болезнь возникает в результате циркуляции IgG-антител, которые связываются с G-протеином и активизируют его комплекс с тиреотропным рецептором. Эта активация стимулирует гипертрофию фолликулярного аппарата и его гиперплазию, что, в свою очередь, является причиной увеличения щитовидной железы, а также увеличения продукции и секреции тиреоидных гормонов - трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) приблизительно на 20 и 30%.

Определение тиреоидной функции при этой болезни выявляет супрессию сывороточного тиреотропного гормона - тиреотропина (ТТГ) и повышение уровня Т3 и Т4. Сниженный уровень ТТГ при нормальных значениях Т3, Т4 рассматривается как субклинический гипертиреоидизм. Оф-тальмопатия Грейвса клинически выражена почти у 30% больных, но определяется более чем в 80% случаев при проведении диагностики с помощью орбитальной визуализации. Клинические проявления офтальмопатии, которые варьируют по степени тяжести и по характеру течения в зависимости от тяжести болезни Грейвса, включают в себя проптозис, периорбитальный отек, воспаление, кератит, фотофобию, инфильтрацию экстраокулярных мышц и отставание век (при взгляде вниз).

Соотношение женщин и мужчин при этой болезни колеблется от 5:1 до 10:1. Пик заболеваемости приходится на период между 40 и 60 годами, хотя болезнь может возникнуть в любом возрасте. Показатель конкордантности для болезни Грейвса среди монозиготных близнецов составляет 35%. При наличии генетической предрасположенности к этой болезни триггерными факторами могут быть стресс, инфекция и недавние роды. Было идентифицировано несколько генетических ло-кусов, определяющих предрасположенность к только болезни Грйэвса или к тиреодиту Хашимото и болезни Грейвса вместе. Наличие болезней щитовидной железы в семейном анамнезе, особенно по материнской линии, ассоциировано с увеличением частоты заболевания и началом ее в юношеском возрасте.

Клиника. Болезнь характеризуется потерей массы тела, непереносимостью жары, трудностью засыпания, тремором, увеличением частоты дефекаций, слабостью проксимальных мышц, раздражительностью и нарушением менструального цикла. Часто отмечаются жалобы на тахикардию, расширение глазных щелей, припухлость век, протоптозис, зоб, остаточной тремор, гиперрефлексию, чувство жара, потливость. Редко (менее 1% больных) отмечаются локализованная дерматопатия (микседема на голени), тиреоидная деформация ногтевых фаланг пальцев рук по типу барабанных палочек. У мужчин при этой болезни могут развиться гинекомастия, снижение либидо, эрек-тильная дисфункция. Наиболее частым симптомом является похудение, вплоть до истощения, несмотря на повышенный аппетит. Болезнь Грейвса ассоциируется со снижением качества жизни как из-за нарушения засыпания и эмоциональной лабильности, так и из-за косметических дефектов (зоб, офтальмопатия).

По сравнению с молодыми пациентами у больных старшего возраста менее вероятны тахикардия и тремор, и они более часто страдают от потери массы тела или депрессии (апатический гипертиреоидизм). Кардиальные жалобы, особенно предсердная фибрилляция, - наиболее частый симптом у больных старше 50 лет.

Диагностика. Предварительный диагноз может основываться на клинических проявлениях гипертиреоза и снижения уровня ТТГ. Уровень Т3, Т4 при этой болезни может варьировать. Тесты на антитела, ассоциированные с болезнью Грейвса, полезны в оценке некоторых вариантов болезни, но они обычно не нужны для диагностики и оценки активности болезни. Сканирование железы спустя 24 часа после назначения радиоактивного йода дает представление о потреблении йода железой, а также визуализацию функционирования ее железистой ткани. Радиоактивное сканирование следует выполнять у больных, у которых имеет место безболезненный тиреоидит, и у больных с узловой формой щитовидной железы.

Выявление при допплеровском сканировании увеличенного кровотока в железе указывает на наличие болезни Грейвса. Замедленный кровоток характерен для тиреоидита, хотя эти два заболевания имеют сходную визуальную картину. Определение различия зависит от диагностической аппаратуры и опыта оператора. Нефункционирующие дольки железы, определяемые при УЗИ или при цитологическом исследовании биоптата ткани железы, следует рассматривать как признаки рака. В ряде исследований показано, что папиллярный рак железы при болезни Грейвса является более агрессивным, чем у больных без этой болезни, хотя эти данные не подтверждены другими исследованиями.

Выявление тиреоидной офтальмопатии заключается в измерении степени экзофтальма посредством экзофтальмометра офтальмологом. Определение величины зрительного поля, так же как и визуализация орбиты, может быть показано некоторым больным. При значительной выраженности глазных симптомов больного следует проконсультировать у офтальмолога.

У некоторых больных с нерегулярным сердечным ритмом следует провести электрокардиографию для исключения фибрилляции предсердий. У женщин в менопаузе, больных с признаками остеопороза, которые в прошлом получали лечение по поводу болезни Грейвса, следует провести денситометрию костной ткани. КТ (без контрастирования) или МРТ шеи может потребоваться больным с очень большим зобом, если при этом отмечается обструкция дыхательных путей или пищевода, вызывающая затруднение дыхания или глотания.

Лечение. При болезни Грейвса возможны следующие варианты лечения - тиреостатические препараты, применение радиоактивного йода и хирургическое. Сравнительные рандомизированные исследования показали равную эффективность каждого из них при раннем начале лечения, хотя вероятность рецидива была наиболее высокой при применении тире-остатических ЛС (40%). При лечение радиоактивным йодом рецидивы отмечались в 21% случаев. Меньше всех они были при хирургическом лечении - 5%.

Антитиреоидные ЛС, наиболее часто тионамиды (пропилтиоурацил или мети-мазол), как правило, применяются в самом начале лечебных мероприятий. Эти препараты наиболее популярны в Европе и Азии, в то время как в США предпочитают лечение радиоактивным йодом. Преимущество пропилтиоурацила перед метимазолом не выявлено. Однако второй из них имеет более продолжительный период полуинактивации (half-life) в ткани железы, что часто позволяет принимать его один раз в день (пропилтиоурацил принимают 3 раза в день). Кроме того, как показано в ряде исследований, он более эффективен и реже дает побочные эффекты. К ним относятся сыпь, боли в суставах, воспалительный процесс в печени, агранулоцитоз (от 0,1 до 0,3% случаев при применении пропилтиоурацила и метимазола). При появлении агранулоцитоза применение этих препаратов следует прекратить. Потенциальными признаками этого побочного эффекта являются лихорадка, боли в горле, язвочки в полости рта. При их появлении следует немедленно сделать общий анализ крови с подсчетом белых клеток. Агранулоцитоз наиболее вероятен у пожилых пациентов при применении больших доз указанных препаратов и может возникнуть на любом этапе медикаментозной терапии. Повышение уровня аминотрансфераз может быть вызвано прямым действием тиреоидных гормонов на печень, а также антитереоидных препаратов. Медикаментозное лечение часто сопровождается прибавкой массы тела, так как характерный для болезни Грейвса повышенный обмен веществ нормализуется. В среднем такая прибавка массы тела составляет 4,5 кг.

Заметное улучшение в клинической картине болезни наступает в пределах 3-4 недель от начала антитиреоидной терапии. Короткий курс терапии бета-адреноблокаторами может оказаться полезным, так как он приводит к быстрому снижению выраженности таких симптомов, как тремор, болезненные сердцебиения, повышенная потливость. Доза антитиреоидных препаратов считается адекватной, если отмечается нормализация уровня Т3, Т4 и уровень ТТГ поддерживается постоянно на нормальных значениях.

Частота достижения ремиссии при медикаментозной терапии (нормальный уровень тиреоидных гормонов при прекращении приема препаратов) достигает 30-50%, но рецидивы наблюдаются у 50% больных. Ремиссия реже достигается у мужчин и пациентов старше 40 лет и у больных с более тяжелым течением болезни (очень большой зоб, высокие цифры Т3, Т4, повышенный уровень антител к тирео-идным рецепторам). При пролонгированной терапии (1 год и более против 6 мес.) сообщается о более частом наступлении ремиссии, хотя рандомизированные испытания не выявили этого феномена спустя 2 года после прекращения терапии, длившейся 18 мес.

Терапия радиоактивным йодом может применяться как стартовая, так и после медикаментозной. Антитиреоидные препараты следует отменить за 3-7 дней до начала радиотерапии, так как одновременный прием препаратов и лечение радиоактивным йодом снижают эффективность последнего. Перед началом терапии радиоактивным йодом определяют 24-часовое потребление препарата. Если имеются сомнения в диагнозе болезни Грейвса, обнаружение диффузного распределения радиоактивного йода в железе снимает эти сомнения. Процент потребления часто используется для подсчета дозы радиоактивного йода, хотя некоторые клиницисты применяют фиксированную дозу без определения процента потребления. Цель этой терапии - индуцировать состояние гипотиреоидизма, для того чтобы предотвратить рецидив болезни Грейвса. Эту цель удается достичь у 80% больных независимо от способа расчета дозы, хотя точное дозирование поможет достичь меньшей экспозиции радиации.

Всем женщинам репродуктивного возраста следует провести тест на наличие беременности непосредственно перед назначением радиоактивной терапии. Не усвоенный радиоактивный йод выводится с мочой, подвергая органы малого таза радиации, проникает через плаценту, накапливается щитовидной железой плода уже в первом триместре беременности или позднее. Хотя период полураспада йода-131 только около 1 недели, женщине не рекомендуется пытаться забеременеть в течение 6-12 месяцев после прекращения радиоактивной терапии.

Острым побочным эффектом этой терапии является радиационный тиреоидит, вызывающий легкую болезненность в области шеи и в некоторых случаях транзиторное повышение уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови. Хотя долговременные исследования свидетельствуют о повышении риска кардиоваскулярной патологии и в некоторых случаях рака у больных, получавших радиоактивный йод по поводу гипертиреоидизма, вызванного токсическим мультиузловым зобом, о таком риске у больных болезнью Грейвса не сообщалось, и он скорее вызван гипертиреоидизмом, а не радиоактивным йодом. В некоторых исследованиях сообщалось о связи между применением радиоактивного йода и ухудшением офтальмопатии, хотя подобная связь не замечена при легкой степени офтальмопатии. Назначение преднизолона в течение 3 месяцев по окончании радиоактивной терапии уменьшало число больных, у которых отмечено ухудшение офтальмопатии. О транзиторном снижении уровня тестостерона у мужчин после терапии радиоактивным йодом сообщалось в некоторых исследованиях, но никакого воздействия ее на концентрацию спермы или длительного действия на функцию тестикул отмечено не было.

Хирургическое лечение (тиреоидэктомия) - наименее часто применяемый метод лечения при болезни Грейвса, но оно может быть эффективным только в некоторых клинических ситуациях, например, у больных с осложнениями антитиреоидной медикаментозной терапии, беременных женщин при повышенной потребности в этих препаратах, больных с недостаточной эффективностью терапии радиоактивным йодом или у тех, у кого очень большой зоб или есть подозрения на нодулярный зоб, а также у больных, желающих получить быстрый и ощутимый эффект. Предоперационная подготовка включает применение йодида калия, раствора Люголя или ipodate (oragrafin), йодированные рентгеноконтрастные вещества примерно за 1 неделю до операции. Эти препараты уменьшают продукцию и выход тиреоидных гормонов и уменьшают васкуляризацию щитовидной железы.

Лечение офтальмопатии состоит в системном и интраокулярном применении глюкокортикоидов, иммуносупрессантов и противовоспалительной и лучевой терапии, а также ряда хирургических вмешательств корригирующего характера.

Болезнь Грейвса и беременность. Оба антитиреоидных препарата проходят через плаценту и могут поражать функцию фетальной железы, особенно если они применяются в больших дозах. В США пропилтиоурацил применяют как антитиреоидное средство при беременности, так как метимазол, хотя и редко, ассоциируется с аплазией кожи и гастроинтестинальными дефектами у плода. УЗ-мониторинг следует применять для выявления и контроля появления зоба у плода и определения показаний к применению антитиреоидных препаратов для лечения беременной и фетальной болезни Грейвса. При болезни Грейвса у беременной могут возникнуть такие осложнения, как преэклампсия и преждевременные роды. Течение болезни Грейвса обычно улучшается во втором и третьем триместрах беременности, что позволяет снизить или прервать лечение антитиреоидными препаратами, хотя болезнь может обостриться в послеродовом периоде.

Дальнейшие исследования по поводу болезни Грейвса должны быть посвящены выявлению генетической предрасположенности к этой патологии и более точному определению триггерных факторов ее развития. Неясен также патогенез офтальмопатии при этом заболевании. Остается необходимым определить оптимальную продолжительность антитиреоидной медикаментозной терапии, особенно у беременных, так как низкие и высокие уровни сывороточных Т3, Т4 у будущей матери могут быть факторами риска развития болезни щитовидной железы у плода. В эксперименте антагонисты рецепторов тиреоидных гормонов быстро блокируют действие этих гормонов, но применение этих агентов в клинической практике пока не представляется возможным.

Рудольф АРТАМОНОВ.
По материалам
New England Journal of Medicine