Наночастицы: безопасны ли они?

С развитием нанотехнологий неизбежны контакты человека с наночастицами. Насколько безвредны они для нашего здоровья? На этот вопрос отвечает руководитель лаборатории фармакологии мутагенеза и лаборатории лекарственной токсикологии НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН член-корреспондент РАМН Андрей ДУРНЕВ.

Расширяется использование наночастиц различной природы в области медицины, что предполагает их адресное и систематическое введение в организм человека разными путями. Но сегодня у специалистов существует путаница с определениями в области «нано». Например, некоторые начинают считать нанонаукой молекулярную биологию. Необходимо внести ясность в этот вопрос.

Согласно сложившемуся взгляду, отраженному в программном документе US Nanotechnology Initiative, понятием «нанотехнологии» объединяются работы, посвященные вопросам получения и применения на-ночастиц. В биологии и медицине основные усилия ученых сосредоточены на изучении взаимосвязанных вопросов оценки биологических и токсических эффектов наночастиц, перспективе их использования в качестве средств доставки лекарственных веществ, а также в целях диагностики.

Объект исследования «частица» позволяет нам провести четкую границу между нанотехнологическими и молекулярно-биологическими исследованиями, в которых изучаются наноразмерные макромолекулы и их взаимодействия.

Под термином «наноматериалы» подразумеваются материалы, функциональные свойства которых определяются наноразмером их частиц.

Наночастицы - это искусственно созданные микроскопические образования размером не более 100 нанометров (нанометр составляет одну миллиардную метра). Они подразделяются на несколько групп, среди которых есть липосомы (жировые пузырьки), эмульсии, а также полимерные, керамические, металлические и углеродные частицы. Их всё чаще используют в медицине.

Экстенсивное развитие нанотех-нологий происходит на фоне практического отсутствия знаний о влиянии наночастиц на здоровье человека. Вместе с тем уже первые исследования показали, что в форме наночастиц различные материалы приобретают новые, ранее не присущие им свойства и биологические эффекты. Например, они проникают в клетки и избирательно накапливаются в различных типах клеток и клеточных компартаментах сходных клеток, способны к трансцитозу через эпителиальные и эндотелиальные клетки, могут распространяться по ходу дендритов и аксонов, кровеносных и лимфатических сосудов, вызывают окислительный стресс и воспаление. Поэтому вполне закономерно появление и развитие новой дисциплины - «нанотоксикологии», которую определяют как науку, изучающую влияние искусственно созданных наноустройств и наноструктур на живой организм.

Чтобы разработать адекватные подходы к прогнозу риска влияния наночастиц различной природы на здоровье человека, необходимо обязательно изучать фундаментальные закономерности проявления биологических эффектов этих частиц. Исследование наиболее общих закономерностей проявления биологических и токсических эффектов наночастиц в зависимости от их формы, размера, исходного материала, площади поверхности, заряда и других физико-химических особенностей строения считается одним из актуальнейших вопросов нанотоксикологии. Не менее важны исследования, определяющие дозы, пути введения и концентрации наночастиц в области органа-мишени, продолжительность их воздействия. Всё это требует безотлагательного изучения.

Кроме того, особо значимый аспект изучения токсикологии наночастиц - оценка возможных отдаленных эффектов, которые не манифестируют в краткосрочной перспективе. Это, прежде всего, влияние на геном, иммунитет, внутриутробное и постнатальное развитие потомства. Сведения по таким вопросам в сегодняшних научных публикациях практически отсутствуют.

Перспектива применения наночастиц в разработке и производстве лекарственных средств, безусловно, очень широкая, но она требует абсолютно новых подходов к доклинической оценке безопасности (ДОБ) нанолекарств.

Система ДОБ, которая существует сегодня, ориентирована в основном на оценку токсичности химических соединений. Но вот оценку токсичности частиц она не дает. Лекарственные субстанции и наночастицы, созданные на их основе, могут обладать принципиально отличающимися токсическими свойствами из-за существенных различий в кинетике и биодоступности in vivo, а также, возможно, за счет интеграции токсических и фармакологических эффектов, присущих исходной химической субстанции и произведенных наночастицами.

Недостаточность существующей доклинической оценки безопасности в отношении токсичности частиц можно проиллюстрировать примерами, полученными учеными при изучении цитогенетических эффектов волокон хризотил - асбеста и частиц цеолита. Только использование специальных методических приемов позволило обнаружить у этих агентов нежелательные генетические эффекты, которые не выявлялись при использовании общепринятых подходов.

В этих экспериментах были использованы частицы несколько большего (2-10 мкм) размера, чем наночастицы. Однако в обоих случаях имеется общий токсический механизм, связанный с прооксидантным влиянием данных агентов и возникновением окислительного стресса. Это позволяет ученым обоснованно рассматривать некоторые выявленные параметры корпускулярного мутагенеза (доза, размер, путь поступления в организм и продолжительность воздействия и присутствия в организме), от которых зависит его эффективность, в качестве ключевых, при анализе генотоксичности и общей токсичности наночастиц. Причем специалисты подчеркивают преимущество экспериментов in vivo перед экспериментами in vitro.

Исходя из таких данных, можно прогнозировать, что при изучении генотоксичности наночастиц неизбежно встанет вопрос о тканеспецифичности эффектов, обусловленных взаимодействием в системе организм - частица. С ними связан процесс продукции эндогенных мутагенов, которые невозможно смоделировать in vitro. Решение проблемы упирается в разработку и внедрение методов, позволяющих уверенно и надежно регистрировать генетические повреждения в разных тканях организма, а не только в клетках костного мозга или крови, как это делается сегодня.

И в других областях токсикологии накоплен существенный опыт изучения токсикологических эффектов разноразмерных частиц, в том числе и распространенных в атмосфере ультрамалых частиц. Подобный опыт может быть использован при разработке методологии доклинической оценки безопасности нанолекарств. Но важно учитывать, что ультрамалые частицы гетерогенны по химическому составу, форме и размеру, тогда как искусственно получаемые наночастицы по таким параметрам стандартизированы. Это может иметь принципиальное значение, хотя общий прооксидантный механизм токсичности позволяет надеяться на плодотворность подобного подхода.

Необходимо указать еще на два аспекта проблемы нанотоксикологии. Во-первых, наночастицы лекарственного назначения будут использоваться больными, а значит, необходимо изучать их токсикологические характеристики не только на здоровых организмах, но также и на животных, являющихся биологическими моделями заболеваний.

Во-вторых, широкое распространение генетических полиморфизмов в человеческой популяции позволяет ученым предполагать следующее: часть популяции может оказаться аномально чувствительной к действию наночастиц. Это предположение хорошо согласуется с предварительными сведениями, указывающими, с одной стороны, на роль окислительного стресса в реализации токсических эффектов наночастиц, с другой стороны, на генетически обусловленную гетерогенность антиоксидантной системы и других защитных систем.

Поэтому возникает проблема в ранней предикции аномальной чувствительности лиц, имеющих профессиональный или вынужденный систематический контакт с наночастицами, а также необходимость в разработке способов коррекции нежелательных воздействий.

Безусловно, адекватная оценка токсических эффектов наноструктур может потребовать большого количества времени как на разработку соответствующей методологии, так и на выполнение экспериментальных работ. Всё это как раз и явится объективным тормозом их внедрения в медицину. Надежды на ускорение процесса мы связываем с внедрением в практику токсикологических исследований так называемых омик-технологий и связанных с ними специфических маркеров токсичности. Но тут существуют определенные проблемы: недостаточная верифицированность этих приемов в практику ДОБ не позволяет нам надеяться на их применение в ближайшей перспективе.

Развитие нанотехнологий, значительно опережающее токсикологическую оценку их продуктов, пока можно расценивать как негативную тенденцию современного развития. Помимо этического аспекта и непредсказуемых медицинских последствий здесь существуют также и возможные финансовые потери от недооценки этой проблемы. Ведь уже известно, что на разработку нового лекарства тратятся колоссальные суммы, и до 40% лекарственных препаратов отсеивается на стадии доклинических исследований. Поэтому очевидно, что только своевременное исследование фундаментальных и практических аспектов проблемы токсикологии наночастиц может снизить риск возможных потерь.

Татьяна КУЗИВ, корр. «МГ».