Как работает защита от рака?

В этом году исполнилось четверть века со дня выделения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и 30 лет со дня рождения Луизы Браун, первого ребенка из пробирки (test-tube baby). Оказывается, эти две области знания самым тесным образом связаны друг с другом... В конце 2007 г. ученые научились репрограммировать фибробласты, в результате чего получаются «индуцированные» плюрипотентные клетки (iPS - induced Pluripotent Stem cells), способные давать клетки нервной системы, печени и кардиомиоциты.

Для репрограммирования был использован «коктейль» из четырех белков. Но клеток iPS получают не более 1%. Причина низкого КПД усилий ученых кроется в метилировании, то есть процессе присоединения метильных групп – CH3 к ДНК и белкам-гистонам хромосом. Метилирование является механизмом эпигенетики, или «надгенетики», влияющей на активность генов. Оно отличается от мутации, например замены одной буквы генетического кода на другую, что можно сравнить с опечаткой в названии знаменитого романа Л.Толстого, которое превращается в «Война а мир».

Метилирование называют еще модификацией, или видоизменением без нарушения сути (передаваемой информации). В качестве иллюстрации можно привести старые рукописные книги, в которых видоизменение букв затрудняет чтение. Метилирование может ускорять или замедлять считывание информации, записанной в генах, а то и вовсе «выключать» его. Известно, что в процессе развития плода большинство генов метилируется, что приводит к их выключению (включение эмбриональных генов наблюдается при опухолях).

Репрограммирование зрелых клеток, приводящее к образованию iPS, способствует отщеплению метильных групп и «разблокированию» генов. То же справедливо и в отношении гистонов, удерживающих спираль ДНК.

В iPS начинают активно работать гены, отвечающие за удвоение ДНК, без чего невозможно клеточное деление. Однако, как выяснили сотрудники Массачусетского технологического института, что неподалеку от Бостона, к концу второй недели начинается процесс торможения генома, проявляющийся в «обратном» метилировании ДНК (и гистонов тоже). Искусственное перепрограммирование клеток закономерно приводит к торможению генома, что защищает клетки от «несанкционированного» деления и, как результат, перерождения.

Таким образом, в нашем геноме автоматически срабатывает противораковая защита. Вот почему в норме весьма малое число клеток оказывается «склонным» к делению, что должно обнадеживать человечество, которое так боится рака.

Ученые повысили КПД путем выключения гена фермента, метилирующего ДНК, и блокирования с помощью азацитидина самого фермента, что привело к повышению доли iPS до 5 и 7,5% соответственно!

Еще больший эффект получили гарвардские ученые, использовавшие вальпроевую кислоту, которая повысила «выход» iPS до 12%. Это открывает перспективы реального терапевтического клонирования стволовых клеток. Сотрудники же Института биомолекулярной медицины в Мюнстере (Германия) выделили iPS из нервных стволовых клеток с помощью не четырех, а всего лишь двух протеинов, что позволило получить клетки не только нервной системы, но и кишечника. Последние синтезируют альфафетопротеин, который также образуется у плода. В Мюнстере iPS получили и кардиомиоциты, что вселяет надежду в сердца кардиологов и кардиохирургов. Полученные клетки не давали роста тератом, то есть эмбриональных опухолей. С помощью iPS немцами была также «сгенерирована» мышь-химера, сочетающая в себе обычные клетки и индуцированные, доказывая тем самым жизнеспособность последних.

В Киотском университете впервые получили iPS из клеток печени и слизистой желудка взрослой мыши. При пересадке миллиона перепрограммированных клеток мышам японские ученые вырастили клетки нервной системы и мышц, хряща и кишечной слизистой, что лишний раз доказывает плюрипотентность iPS. Пересадка стволовых клеток привела к рождению мышей-химер с пятнистой шкуркой, полученной от двух «родителей» - естественного и из iPS. К большому удовлетворению ученых опухоли у подобных мышей не обнаруживаются.

Подводя итог, можно сказать, что наука сделала еще один важный шаг в понимании стволовых клеток и iPS. Скептики, которые не против добавить ложку дегтя в бочку меда излишнего энтузиазма по отношению к стволовым клеткам, всегда указывают на опасность озлокачествления последних. Можно порадоваться тому, что скептики в очередной раз посрамлены: в здоровых клетках достаточно генных тормозов, препятствующих не только образованию опухолей, но даже и простому делению.

Тем не менее скептики могут тихо радоваться тому, что на пути исследователей, мечтающих о клонировании на пользу всему человечеству и финансовых перспективах в этой области, природа возвела новый и пока труднопреодолимый барьер в виде метилирования. Оно «тормозит» клетки иммунной системы, что объясняет, почему ученые не могут получить взрослые вакцины против вируса СПИДа и туберкулезной бациллы, и что блокирует лечение раковых больных с помощью пересадки костного мозга. Из-за метилирования часто безуспешными оказываются и попытки родить детей путем ЭКО.

Врачи желают скорейшего клонирования стволовых клеток, однако здоровые клетки «отказываются» делиться! А без деления не получить достаточно дешевых клеточных масс, с помощью которых можно не только лечить, но и по-настоящему омолаживать людей.

О важности и значении исследований в области эпигенетики-метилирования свидетельствует объединение усилий европейских ученых в рамках «Проекта изучения эпигенетики человека» (Human Epigenetic Project). В проекте участвуют сотрудники Института им. дважды нобелевского лауреата Ф.Сэнджера в Кембридже, Национального центра генотипирования под Парижем и берлинской «Эпигеномики». По другую сторону Атлантики тем же занимаются ученые, участвующие в осуществлении программы ЕNCODE, развернутой Национальным институтом геномных исследований человека.

Игорь ЛАЛАЯНЦ, кандидат биологических наук.
По материалам Nature, Science.