Подавляя «рецепторы смерти»

Сейчас уже почти никто не вспоминает о раковых вирусах, которым в свое время отводилась ведущая роль в трансформации клеток. Сегодня арена борьбы сместилась на уровень ядерных онкогенов и протекторов, защищающих наши клетки от действия первых. Одним из таких защитников является ген РТЕN, который локализован в 10-й хромосоме и кодирует синтез гомолога фосфатазы, являющейся ферментом, переносящим энергоемкие фосфатные группы на белки, после чего те обретают способность выполнять свою функцию. При мутациях в гене возникают самые разные опухоли, в том числе новообразования предстательной железы и мозга.

Новым является выяснение роли коротких, или микроРНК, осуществленное итальянскими учеными из Туринского университета и их коллегами из Гарварда. В опухолевых клетках предстательной железы они выявили повышенные количества некоторых РНК и их процессингового центра в виде фермента «дайсер» (Dicer), причем степень озлокачествления клеток находится в прямой зависимости от доз микроРНК и их фермента. Для подтверждения этого ученые перенесли гены мик-роРНК и Dicer в клетки простаты мышей, в результате чего произошло возникновение неоплазий эпителия.

Всё это может показаться высокой теорией, однако на самом деле проверяется уже в клинических испытаниях, о чем сообщил большой коллектив сотрудников калифорнийских университетов и техасской компании по разработке терапевтических средств из Сан-Антонио. Речь идет о введении в составе наночастиц мик-роРНК, что, в отличие от предложенных терапий с использованием вирусов, не вызывает нежелательного интерферонового ответа, стимулирующего воспаление.
 
Испытания проводились на клетках меланомы, полученных в ходе биопсий у пациентов. Сначала в пробирках было доказано, что наночастицы проникают внутрь опухолевых клеток. В результате этого снижаются активность онкогена и количество его мутантного протеина (рибонуклеотид-редук-тазы), подталкивающего клетки меланомы к делению. У одного из пациентов, получавшего большую дозу наночастиц, в клетках опухоли обнаружен фрагмент информационной РНК, полученный в результате расщепления под действием микроДНК.

Пока идет лишь первая фаза клинических испытаний, призванных определить возможность токсического действия новой технологии. Онкологам всё время приходится сталкиваться с побочными эффектами действия предлагаемых новых противоопухолевых лекарств. Одним из примеров являются ингибиторы гамма-секре-тазы, которые при всем своем противоопухолевом потенциале оказывают токсическое воздействие на слизистую тонкой кишки. Фермент секретаза был открыт при изучении молекулярных механизмов, нарушение которых приводит к болезни Альцгеймера. Энзим расщепляет белковый рецептор Notch. Этот протеин клеточной оболочки играет очень важную роль в определении судьбы клеток, в частности стволовых, стоящих на развилке своего жизненного пути. Получив белковый сигнал от близрасположенных клеток, рецептор изменяет свое строение, что делает его уязвимым со стороны секретазы. На сегодня известно семейство рецепторов, два из которых пересылают сигнал непосредственно в ядро клетки, где стимулируется работа генов, отвечающих за рост и деление клеток. Мутации в генах Notch приводят к раковой трансформации, которая подавляется ингибиторами секретазы.

Сотрудники биотехнологической компании из Сан-Франциско попытались выяснить природу токсичности. С этой целью они получили высокоспецифичные моноклональные антитела (МАТ) против 1-го и 2-го типов рецептора. Оказалось, что ингибиторы секретазы стабилизируют регуля-торный участок рецептора. Для подавления опухолевого роста главным оказалось блокировать рецепторы 1-го типа, активность которых стимулирует ангиогенез. В то же время побочные токсические эффекты ингибиторов связаны с тем, что они подавляют и рецепторы 2-го типа на эпителиальных клетках слизистой кишечника, что крайне нежелательно. Генные технологи подчеркивают, что к рецепторам необходимо подходить столь же избирательно, как и к их МАТ. До обнародования их результатов никто и предположить не мог, что действие лекарств, по крайней мере в этом конкретном случае, должно быть «точечным» и крайне избирательным.

Клетки слизистой, как выяснили ученые одного из техасских университетов, защищает ген АРС (Adenomatous Polyposis Coli), мутации которого приводят к появлению полипов толстой кишки. Одна из мутаций приводит к активации ядерного гена с-Мус (Мyelocytoma), нарушения которого ведут к возникновению миело-цитомы, откуда и его название. Эта форма рака белой крови связана с подавлением «рецепторов смерти», стимуляция которых вызывает апоптоз, в результате фрагментации ДНК (за целостность которой частично отвечает с-Мус). Это настолько мощный механизм клеточной защиты, что он действует и при выключении АРС, вызывая апоптоз клеток полипов, находящихся в предопухо-левом состоянии. Ученые из Техаса полагают, что только селективный подход поможет справиться с опухолями толстой кишки, образованными клетками без гена-протектора АРС.

Игорь ЛАЛАЯНЦ, кандидат медицинских наук.
По материалам Nature.